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Qi
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翊竑
Lp(a)是在肝脏中合成的脂蛋白颗粒，由附着在载脂蛋白(a)和载脂蛋白B-的富含胆固醇的低密度脂蛋白样颗粒组成。其中，载脂蛋白(a)由LPA基因编码，由于LPA中KIV-2域重复次数的遗传差异，Lp(a)颗粒的大小也会存在很大差异。有研究指出较低数量的KIV重复与死亡率增加有关，且血浆Lp(a)浓度升高与冠状动脉疾病和动脉粥样硬化等相关疾病的发生存在因果关系。在现有的心血管疾病疗法中，他汀类药物并不会降低血浆Lp(a)浓度，而烟酸也仅能适度降低Lp(a)的水平，尽管脂蛋白分离术在美国已被批准用于患有心血管疾病和血浆Lp(a)浓度升高的患者，但这种耗时的治疗方式由于可及性和患者接受度而受到限制。在这种背景下，反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotides,ASO）和siRNA疗法，为靶向肝细胞中的LPA转录物并有效抑制Lp(a)的产生提供了一种有前景的策略。
近期，来自美国杰克逊维尔临床研究中心的MichaelJ.Koren团队在NatureMedicine杂志上发表了一篇题为Preclinicaldevelopmentandphase1trialofanovelsiRNAtargetinglipoprotein(a)的文章，该研究报告了一种首创siRNA疗法（olpasiran）的开发：一类与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的、且用2-氟和2-甲氧基取代以及硫代磷酸核苷酸进行修饰的siRNA小分子，旨在直接抑制肝细胞中LPAmRNA翻译并有效降低血浆Lp(a)浓度。该研究表征了其在转基因小鼠和食蟹猴中的药代动力学和药效学作用，并在首次临床I期研究中主要评估了olpasiran在Lp(a)升高人群中的安全性和耐受性，次要
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