作医院王宙明黄进勇杨清点医院高玉霞
当地时间年11月10日-12日，美国心脏协会科学年会（AHA）在美国芝加哥召开。当地时间11月10日下午，即北京时间11日凌晨，来自日本东京大学的YasuyoshiOuchi名誉教授公布了一项最新临床试验结果，即依折麦布对LDL-C升高的中高危老年患者（年龄75岁或以上）心脑血管事件的预防作用：基于一项多中心、随机、非盲研究。该研究结果显示，依折麦布单药降脂治疗可预防年龄≥75岁、LDL-C水平升高且无冠状动脉病史患者发生动脉粥样硬化性心血管事件的风险。
研究背景
AHACHICAGO
美国、欧洲和亚洲的许多国家，特别是日本，年龄≥75岁的老年人口呈爆炸式增长。随着老龄化社会的到来，年龄≥75岁高胆固醇血症的患者人数也急剧增加。然而，尚未有在年龄≥75岁的LDL-C升高的患者中进行过评估降低LDL-C疗效的前瞻性随机对照试验。
研究目的
AHACHICAGO
在年龄≥75岁、无冠状动脉疾病史的LDL-C升高患者中，通过一种肠道胆固醇吸收抑制剂即依折麦布来降低LDL-C，是否可以显著预防心脑血管事件的发生？
研究设计
AHACHICAGO
EWTOPIA75研究于年2月-年12月，在个研究中心门诊共纳入3,例血清LDL-C水平≥mg/dL且年龄≥75岁的受试者（26%为男性，平均年龄80.7岁）。纳入标准：有以下7种病症中至少有1种的患者，包括1.糖尿病；2.高血压；3.低HDL-C血症；4.高甘油三酯血症；5.吸烟；6.有明确的临床病史和通过CT/MRI扫描确诊的既往脑梗死病史；7.周围动脉疾病。随机分为依折麦布组和对照组，比较两组患者的LDL-C水平有无显著差异。对照组只进行生活方式干预，而依折麦布组则进行生活方式干预和服用依折麦布（10mg/天）。对照组和依折麦布组均参考日本动脉粥样硬化学会发布的年动脉粥样硬化心血管疾病预防指南进行生活方式的干预。随访时段为年2月-年3月，至少随访3年，评估主要终点和次要终点事件。主要终点事件包括猝死、心肌梗死、经皮冠状动脉支架植入术（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）、和（或）脑卒中。女性占74%；年龄分布：75-79岁占55%，80-84岁占31%，85-88岁占11%，90-94岁占2%，≥95岁占1%。（图1、图2、图3）
图1.患者入组情况
图2.性别及年龄发布情况
图3.两组患者的基线特征
研究结果
AHACHICAGO
1.与对照组相比，依折麦布组患者的血清LDL-C（P＜0.）、Non-HDL-C（P＜0.）及TG（P=0.）水平均明显下降，而HDL-C水平无显著差异（P=0.）。（图4）
图4.两组患者的血脂变化水平的比较
2.与对照组相比，依折麦布组患者的主要复合终点事件的发生率更低（HR0.65，95%CI0.-0.，P=0.）。（图5）
图5.两组患者主要复合终点事件发生率的比较
3.与对照组相比，依折麦布组患者的心血管事件发生率更低（HR0.，95%CI0.-0.，P=0.），然而，两组患者的脑血管事件发生率（P=0.）及全因死亡率无显著差异（P=0.），两组的不良反应相似。（图6）
图6.两组患者心脑血管事件发生率及全因死亡率的比较
研究结论
AHACHICAGO
EWTOPIA75研究首次证明了依折麦布单药降脂治疗对于年龄≥75岁、无冠状动脉病史且LDL-C升高患者的动脉粥样硬化性心血管事件具有一级预防作用。
研究的局限性
AHACHICAGO
该试验使用PROBE设计，但其中未使用安慰剂。尽管如此，我们认为其主要和次要终点均得到了充分的评估，因为它们是完全客观的终点，其中并不掺杂研究者的主观判断。
专家点评
AHACHICAGO
当今我们已经步入老龄化社会，高龄（≥75岁）人口在全世界呈爆发式的增长，伴随而来的是老龄化的高胆固醇血症和心脑血管疾病患者也呈急剧增长。血脂升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要危险因素，强效降低胆固醇是预防ASCVD事件发生的主要措施之一，ACC/AHA血脂指南、年中国成人血脂异常防治指南以及今年同期AHA大会上刚刚发表的美国胆固醇指南，均对血脂控制和预防ASCVD发生作为I类推荐。既往的治疗中他汀类药物是降低胆固醇的首要选择并且其效果也非常显著。近年来，新近研发的依折麦布、PCSK9抑制剂等药物在血脂控制方面为我们提供了新的选择，IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY等研究得出ASCVD患者在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布、PCSK9抑制剂等可进一步降低血脂并进一步获益，或单独应用依折麦布、PCSK9抑制剂等药物也能获益。但对于高龄患者的一级预防，并无关于降低LDL-C对于ASCVD预防的前瞻性研究。
EWTOPIA75研究是针对高龄患者（≥75岁），探讨依折麦布在降低LDL-C后对ASCVD的预防作用的研究。结果显示：与单纯生活方式干预对比，依折麦布组可以明显降低主要终点（ASCVD事件复合发生率），而在次要终点中，依折麦布虽可以降低心血管事件的发生率，但对于脑血管事件、全因死亡率的发生，差异并无统计学意义。在心血管事件预防方面，该研究与IMPROVE-IT研究结果相似。而在HIJ-PROPER研究中得出与他汀单药相比，他汀+依折麦布强化降低胆固醇治疗未能改善心血管事件的结局，但该研究亚组分析得出，虽然对心血管事件结局未改善，但对于高胆固醇吸收的患者，依折麦布强化降胆固醇治疗可能效果明显，通过筛选胆固醇肠道吸收程度有助于甄别哪些患者需要依折麦布强化治疗达到获益。因此在今年同期发表的AHA血脂指南中仍显保守，降低胆固醇治疗目标仍与版AHA指南一样，治疗上也以他汀类药物为首选，在他汀类药物仍不能控制的情况下，可以加用依折麦布或PCSK9抑制剂。
从EWTOPIA75研究我们得到启示，对于高龄的LDL-C升高的老老年患者，应用依折麦布可以预防动脉粥样硬化性心血管事件，不仅不良反应少，而且心血管获益大。
高玉医院篇医学博士，主任医师，博士研究生导师天津心脏学会女性健康专业委员会秘书长，天津医药学协会心血管专业委员会委员，医院国家药物临床试验机构心血管内科专业委员。主要从事心血管内科的临床医疗、教学和科研工作。擅长疑难心血管疾病的诊断和治疗，尤其是高血压、心力衰竭、冠心病及冠脉介入治疗等。王宙明医院心内科医师医学硕士年毕业于天津医科大学临床七年制，主要从事结构性心脏病及心脏超声工作。黄进勇医院住院医师医学硕士，发表论文多篇
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