杨希孟药物涂层球囊在症状性颅内椎基底动脉

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杨希孟，陆军，祁鹏，等．药物涂层球囊在症状性颅内椎基底动脉狭窄中的初步应用[J]．中华外科杂志，，58（12）：-．

杨希孟　陆军　祁鹏　王俊杰　胡深　陈鲲鹏　王大明

｛医院神经外科　国家老年医学中心｝

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranialatheroscleroticstenosis，ICAS）是导致我国缺血性卒中的重要病因之一，亦是再发卒中的重要危险因素[1,2]。对于积极内科药物治疗欠佳的患者，行经皮腔内球囊成形术（percutaneoustransluminalangioplasty，PTA）或经皮支架置入术（percutaneousangioplastywithstenting，PTAS）可能获益。但SAMMPRIS及VISSIT研究结果显示，ICAS患者行介入治疗有较高的围手术期并发症发生率及术后支架内再狭窄（in-stentrestenosis，ISR）发生率[3,4]。但WEAVE研究及中国颅内动脉粥样硬化狭窄介入治疗的研究结果给介入治疗ICAS带来了新的希望[5,6]。近年来，具有抗内皮细胞增生的作用药物涂层球囊（drug-coatedballoons，DCB）能够降低ISR的发生率，并已经在冠状动脉、外周血管中广泛应用[7,8,9,10]。但DCB在ICAS患者，尤其是后循环ICAS患者中的应用报道较少。本研究通过回顾性分析我中心应用DCB治疗症状性椎基底动脉狭窄患者的经验，探讨其安全性和近期效果。

一、一般资料

回顾性分析年9月至年12月我院神经外科收治的应用DCB-PTA治疗的16例应用DCB治疗的症状性颅内椎基底动脉狭窄患者的临床资料。其中男性15例，女性1例，年龄（63.1±9.2）岁（范围：48~77岁）。合并高血压14例，糖尿病8例，高脂血症2例，冠心病1例，既往吸烟史8例，饮酒史7例，陈旧性脑梗史7例。所有患者经强化内科药物治疗（双联抗血小板及药物控制相关血管病危险因素）下仍出现复发性短暂脑缺血发作或缺血性卒中或进展性卒中，狭窄程度≥70%，狭窄程度的测量依据数字减影血管造影（digitalsubtractionangiography，DSA）下的WASID标准[11]。排除非动脉粥样硬化性狭窄，非症状性狭窄。术前详尽告知患者及其家属DCB为非适应证使用，及其相关风险与获益，征得患者及其家属同意并签署知情同意书。本研究通过本中心伦理委员会审查（批号：BJYYEC--02）。

二、手术方法

1．围手术期处理：

术前应用阿司匹林（mg/d）及硫酸氯吡格雷（75mg/d）双联抗血小板治疗至少2周，并根据血小板聚集试验结果及氯吡格雷基因检测结果调整用药，若出现氯吡格雷抵抗，则换为替格瑞洛（90mg/次，2次/d）；术前1周内行头颅MRI明确脑部基线情况。术中常规系统肝素化，术后肝素不中和；术后6h复查头颅CT除外脑出血；术后双联抗血小板治疗连续应用3个月，后改为单用阿司匹林（mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）长期服用。

2．手术过程：

所有手术均在全身麻醉下进行。股动脉置入6F导管鞘，行全脑血管造影明确责任病变、侧支代偿及合并病变等，责任病变常规行正侧位及旋转造影。导引导管置于椎动脉椎间孔段远端，选取工作角度，路径图下先将微导丝通过狭窄置于远端，必要时用微导管协助。沿微导丝先用普通球囊进行预扩张，促进DCB到位。根据病变的测量结果选择球囊，球囊直径通常为目标血管理想直径的80%~%，长度以能够覆盖病变的最小长度为宜。之后选择同样直径或稍大的DCB（紫杉醇释放冠状动脉球囊导管，德国贝朗公司）沿微导丝到达狭窄部位，缓慢充盈球囊达到正常压力并维持30~60s，使球囊表面的紫杉醇充分进入血管壁。球囊抽泄并撤出后复查全脑血管造影，除外夹层、出血或远端栓塞。如球囊扩张后出现夹层或残留狭窄严重（50%），则进行补救性支架置入术。

三、随访方法与观察指标

术后1、3、6个月于门诊进行随访，根据病情于术后3个月或6个月进行头颅磁共振血管成像（magneticresonanceangiography，MRA）或CT血管成像、CT灌注成像检查，必要时复查DSA。记录患者临床、影像学表现及围手术期并发症等。随访日期截至

四、统计学方法

采用SPSS26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，非正态分布资料以M（QR）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）描述。以P0.05为差异有统计学意义。

一、介入治疗情况

16例患者共有19处颅内椎基底动脉狭窄进行DCB-PTA治疗，其中基底动脉9处，左侧椎动脉硬膜内段6处，右侧椎动脉硬膜内段4处，狭窄Mori分型中以A型为主（8处），其次为B型（6处）及C型（5处）。狭窄长度为6.0（8.3）mm。所有狭窄均为重度狭窄，狭窄程度为75%（20%）。所有的DCB均成功到位并实施扩张，术后残余狭窄率为0（20%）（与术前相比，Z=-3.，P0.01）。1例患者出现穿支血管闭塞，1例患者DCB-PTA后出现局部可疑夹层，但前向血流未见明显影响，观察10min复查造影，前向血流仍未受影响，结束手术。其他患者均未出现夹层、血管穿透等并发症，所有患者未出现远端栓塞，未进行补救性支架置入。

二、随访结果

围手术期仅出现1例后循环卒中患者，考虑为穿支血管闭塞，患者术后麻醉苏醒即刻出现构音不清、四肢肌力0级，MRI示新发脑干梗死，后并发肺部感染，经治疗后好转，术后6个月随访时，患者改良Rankin量表评分5分。其他患者围手术期均未出现脑梗死、脑出血等并发症，出院时病情均未加重。临床随访16例，平均随访6.3个月（范围：1~12个月），均无新发症状出现。影像随访13例，平均随访5.5个月（范围：1~10个月），其中行DSA检查1例，行CTA检查6例，行MRA检查6例，均无再狭窄发生，典型病例见图1。

图1　症状性基底动脉重度狭窄患者（男性，55岁）行皮腔内药物球囊成形术前、术中、术后影像学检查图像：1A示术前MRI图像（扩散加权成像）可见双侧枕叶亚急性脑梗塞；1B示术前头颅CT血管成像可见基底动脉重度狭窄；1C示术前高分辨MRI可见基底动脉重度狭窄，管壁增厚并明显强化（箭头所示）；1D术前数字减影血管造影（DSA）显示基底动脉重度狭窄；1E示术中应用普通球囊预扩张；1F示置入药物球囊；1G术中示复查DSA显示基底动脉狭窄明显改善；1H示术后1个月头部CT血管造影图像，可见基底动脉狭窄稳定，较术前改善明显

ICAS是我国缺血性卒中及再发卒中的重要危险因素。CICAS研究结果显示，在纳入的例缺血性卒中患者中，存在ICAS的患者高达46.6%，随访1年时，狭窄率50%的ICAS患者，其卒中复发率为6.0%，高于无ICAS患者（卒中复发率为3.3%）[1]。血管内介入治疗ICAS患者最早可追溯至20世纪80年代[12]，但SAMMPRIS和VISSIT研究中较高的围手术期并发症发生率（14.9%和36.2%），一度使ICAS的血管内治疗陷入困境[3,4]。但WEAVE研究和我国颅内动脉粥样硬化狭窄介入治疗的围手术期并发症发生率较低（4.3%和2.6%），又给介入治疗ICAS带来了希望[5,6]。支架置入术后较高的ISR发生率，亦给该技术带来了应用障碍。有研究指出，对于裸金属支架，术后ISR的发生率高达32%，并且ISR与39%的缺血症状复发相关[13]。因此，对于ICAS的治疗，需要一种降低围手术期并发症发生率及术后再狭窄发生率的新方法。

无论是PTA或是PTAS，术后再狭窄的发生均考虑与血管内皮增生有关。PTA或是PTAS在实施过程中，机械应力会对血管内膜造成损伤，进而诱发复杂的血管内膜损伤修复机制，造成血管壁平滑肌细胞及结缔组织增生，导致再狭窄的发生[12]。基于此，具有抗增生药物涂层的支架或球囊应运而生。不同于支架，DCB-PTA不会在血管内遗留金属异物，也就减少了支架异物带来的长期炎症反应，可降低再狭窄的发生。有研究结果显示，相对于药物洗脱支架仅能覆盖大约15%的血管壁，DCB能够提供更有效、更均一的药物释放，并且，由于DCB所需的双联抗血小板用药时间短于支架置入术，出血风险相应减低[12,14]。目前，通常应用于DCB的药物为紫杉醇，由紫杉醇涂层的球囊在人体中应用的安全性已得到广泛验证，此外，DCB在冠状动脉疾病中的应用目前已被列入专家共识[15]。但DCB在ICAS，尤其在后循环ICAS中的应用经验有限[16,17,18,19,20]。年，Gruber等[20]报告了应用DCB（型号：NeuroElutaxSV）治疗8例症状性重度ICAS患者的经验，其中基底动脉2例，椎动脉硬膜内段3例，无手术相关死亡，在平均9.5个月的随访中，无症状性再狭窄1例，相比于接受Winspan支架成形术的11例患者，DCB治疗组在随访时缺血再发率及再狭窄发生率较低。在该团队发表的另一篇研究中，使用SeQuentPleaseNEO（德国贝朗公司）DCB治疗10例症状性ICAS患者，其中基底动脉2例，椎动脉硬膜内段4例，技术均获得成功，未发生围手术期并发症，在平均3个月的随访中，未发生缺血性事件和再狭窄，显示出DCB较好的安全性及有效性[18]。同年我国韩巨等[17]报告了30例应用SeQuentPleaseDCB治疗症状性ICAS患者的经验，其中基底动脉17例，椎动脉硬膜内段2例，手术中发生夹层2例，技术均获得成功，围手术期发生卒中2例，均为基底动脉病变，经过内科治疗，出院时均功能独立，在平均9.8个月的临床随访过程中，无卒中、短暂性脑缺血发作及死亡发生，在平均7.0个月的影像随访过程中，无症状性再狭窄1例（3.2%），症状性再狭窄0例。此外尚有应用DCB于大脑中动脉闭塞再通或支架内再狭窄的病例报道。本研究中，共纳入16例症状性颅内椎动脉动脉狭窄患者，技术成功率%，术中夹层发生1例（5.3%），但未影响血流，随访过程中稳定，围手术期发生后循环卒中1例（6.3%），无死亡发生，临床随访6.3个月，无再发卒中或TIA及死亡发生，影像随访5.5个月，无再狭窄发生，与前期研究结果相近。

DCB-PTA通常在全身麻醉下完成。由于目前DCB均为冠状动脉病变设计，因此在应用于ICAS病变时会遇到不易到位等问题。为解决此问题，一方面，当路径血管迂曲时，我们可选择应用远端通路导管或中间导管协助球囊的到位，另一方面，狭窄病变本身也会增加DCB到位的困难，有学者报道了不采用普通球囊预扩张直接进行DCB-PTA的经验[12]，年Vajda等[21]报道了DCB在颅内ISR患者中的应用，未进行预扩张，成功到位率为91.5%，在年，该作者报道了52例DCB扩张后支架置入治疗的ICAS患者，DCB到位成功率仅为81%[22]。因此，结合冠状动脉DCB应用经验，我们中心认为，对病变要进行充分的预扩张，能够降低DCB到位困难的发生。本组病例DCB均获得技术成功，正是基于此观点。在进行DCB-PTA时，缓慢充盈球囊进行次全扩张技术能够显著预防夹层及穿支血管闭塞等并发症的发生[12]，本研究中仅发生一例未影响血流的夹层正验证了此观点。本病例组发生一例穿支闭塞所致的后循环卒中患者，而此类并发症在ICAS，尤其在基底动脉狭窄的血管内介入治疗中并非少见，为避免此类并发症发生，需要我们对适应证严格把握、对DCB-PTA的操作更加熟练与谨慎。

本组病例中均未行补救性支架置入术，Gruber等[18,20]在其两篇文献报道中均无病例进行补救性支架置入术；韩巨等[17]报道的31处接受DCB处理的ICAS病变中，2例（6.5%）因残余狭窄50%而进行了补救性支架置入术，这两例患者临床及影像随访结果良好。我们认为球囊扩张后出现轻微的，不影响血流的夹层可先等待观察，无须进行支架置入，若残余狭窄明显或夹层影响血流，则须进行后续的支架置入。

本研究为回顾性研究，仅纳入单中心应用DCB的症状性颅内椎基底动脉狭窄病例，病例数较少，术中未采用脑干听觉诱发电位监测，随访时间有限，影像学随访方式未统一等。但从我们有限的经验来看，DCB应用于症状性颅内椎基底动脉狭窄患者具有较高安全性与有效性。DCB对于ICAS的治疗效果是否优于普通球囊PTA或PTAS，未来需要我们开展多中心、前瞻性随机对照研究进一步探讨。

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[1]WangY,ZhaoX,LiuL,etal.Prevalenceandout

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