医院张化冰
他汀类药物的使用在降低胆固醇水平的同时能够减少心血管事件，对于心血管事件的预防，他汀治疗的基石地位毋庸置疑。对于糖尿病患者，他汀类药物治疗减少心血管事件证据也非常明确。目前，在所有血脂指南中对于绝大多数糖尿病患者推荐至少中等强度他汀的治疗，甚至对一些合并心脑血管疾病的患者，推荐高强度他汀的治疗。近年来在他汀类药物的临床研究中观察到糖尿病发生的风险有轻度增加，但是这并未影响到指南对于他汀使用的推荐。尽管他汀对心血管的益处毋庸置疑，但该药潜在的致糖尿病风险已经引起了人们的担忧。这些糖尿病的发生仅与他汀类药物相关还是与其他降低胆固醇的药物也相关？年连续在《新英格兰医学杂志》（NEJM）[1]和《美国医学会杂志》（JAMA）[2]上发表的文章通过孟德尔随机化（MendelianRandomization，MR）在大规模人群中的研究对这一问题做出了令人信服的回答。研究表明，糖尿病发生的增加与胆固醇水平的降低相关。这些糖尿病的发生不仅在他汀类药物中出现，通过不同基因位点多态性的对照发现，其他降低胆固醇的药物（如依折麦布、PCSK9抑制剂）也很可能存在这一影响，甚至发生糖尿病的风险有可能超过他汀类药物。现有的RCT证据[3]表明，他汀类药物引起的新发糖尿病，表现在糖化血红蛋白（HbA1c）0.1%的升高，具有统计学意义。但在实际工作中，这0.1%的HbA1c升高并不一定具有临床意义。这些“新发糖尿病”只是加速了糖尿病诊断的平均时间5.4周，这对于漫长的病程来讲，并没有实际的意义。
孟德尔随机化研究设计，遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律，如果基因型决定表型，基因型通过表型而与疾病发生关联，因此可以使用基因型作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联。孟德尔随机化不会受到传统流行病学研究中的混杂因素的影响，能够增强观察性流行病学中的病因推断。本文引用的两个研究都纳入了数十万的人群，因此结果具有非常高的效力。它们不仅研究了HMGCoA还原酶（他汀类药物作用的靶点）多态性对心血管疾病和糖尿病发生的影响，还研究了其他降低胆固醇药物作用位点多态性的影响，包括NPC1L1（胆固醇重吸收抑制剂依折麦布的作用位点）和PCSK9（PCSK9抑制剂的作用位点）。
LDL-C降低基因突变与T2DM发生风险
年10月4日的JAMA刊载了一项研究，旨在探究在或靠近NPC1L1的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降脂等位基因和其他基因编码的当前或潜在的降脂治疗的分子靶点（即HMGCR、PCSK9、ABCG5/G8、LDLR）是否与2型糖尿病的发生风险有关。研究纳入了探究2型糖尿病和LDL-C降脂基因突变的冠状动脉疾病发生关系的遗传关联研究，共包括例2型糖尿病患者，和名对照者，以及例冠状动脉疾病患者和名对照者。收集~年欧洲和美国的相关数据。计算2型糖尿病和冠状动脉疾病的比值比（OR）。
结果如下图所示。
研究结果发现每1mmol/l的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）下降在不同的基因位点多态性中都具有降低心血管事件的作用，同时都具有增加糖尿病发生的作用，其中HMGCoA还原酶多态性患糖尿病的OR值为1.39，而NPC1L1患糖尿病的OR值为2.42。研究者认为不同基因位点多态性在降低心血管事件方面是一致的，而在增加糖尿病发生作用上具有异质性。在这项研究中，靠近或在NPC1L1的LDL-C降脂基因和其他基因突变与2型糖尿病较高的发病风险相关。
PCSK9和HMGCR和心血管疾病或糖尿病的风险
随后在NEJM上发表了另一篇文章，研究共纳入超过11万例受试者，平均加权年龄为59.9岁。分别构建PCSK9和HMGCR（他汀类药物作用靶点）基因变异的加权评分，通过PCSK9基因变异（具有降低LDL-C作用）模拟评估PCSK9抑制剂对心血管事件和糖尿病风险的影响，以此推测PCSK9抑制剂的安全性和潜在临床获益。根据PCSK9基因评分将受试者分为高于、低于中位值两组。
与低分组相比，高分组受试者LDL-C水平明显降低（.4mg/dlvs..6mg/dl）。研究显示，PCSK9、HMGCR基因变异可降低受试者心血管疾病风险，增加新发糖尿病风险，且两种基因相互独立，存在叠加效应。LDL-C每降低10mg/dl，PCSK9基因变异（OR=0.81，95%CI：0.74~0.89）、HMGCR基因变异（OR=0.81，95%CI：0.72~0.90）可使心肌梗死或冠心病死亡风险降低19%，同时使糖尿病风险分别增加11%（OR=1.11，95%CI：1.04~1.19)、13%(OR=1.13，95%CI：1.06~1.20)。进一步分析表明，PCSK9、HMGCR基因变异仅使基线空腹血糖受损者的糖尿病发病风险升高，分别升高22%（OR=1.22，95%CI：1.03~1.45）、19%（OR=1.19，95%CI：1.00~1.41）；相反，基线空腹血糖正常者，糖尿病风险无明显变化（OR=0.99，95%CI：0.84~1.17;OR=1.04，95%CI：0.89~1.22）。
该研究首次从遗传学角度表明，LDL-C水平较低时，新发糖尿病风险增加。并非所有受试者PCSK9和HMGCR基因遗传变异致LDL-C水平降低后均有糖尿病风险增加，其仅发生于空腹血糖受损者，空腹血糖正常者低LDL-C水平未明显增加糖尿病风险。
总结
这两项研究结果提示，不同的降胆固醇药物可能都与糖尿病的发生风险增加相关，包括胆固醇重吸收抑制剂（依折麦布）和PCSK9抑制剂，对此在今后的研究中需要仔细观察。这些研究的发现与之前家族性高胆固醇血症患者的糖尿病发生减少一致，提示胆固醇本身可能与糖尿病发生相关。同时，患者自身潜在糖尿病危险因素也许是LDL-C降低过程中“新发糖尿病”的基础。
这两个研究也进一步证实了更低的LDL-C水平与更低的心血管事件相关，并且由于基因多态性带来的每1mmol/L的LDL-C水平的降低比既往他汀类药物带来的1mmol/L的LDL-C水平降低能造成更多的心血管事件减少；由于基因多态性带来的LDL-C降低是从出生就开始的，比他汀类药物在较晚的时间才开始应用LDL-C降低的时间更长，这提示降低LDL-C水平的治疗应该尽早开始。存在糖尿病危险因素（也是心血管危险因素）的患者，应用他汀的心血管获益远远大于新发糖尿病风险，故对此类患者不应随意停止他汀类药物的应用。同时，这类患者需要强化生活方式干预，以延缓糖尿病发生的可能，并及时监测血糖变化。
专家简介
张化冰，医院内分泌科，副主任医师，硕士研究生导师，博士，美国哈佛大学医院博士后
第一作者/通讯作者发表SCI收录英文论文10余篇，其中包括AnnalsofInternalMedicine（SCI分值16.7），文章已被引用余次，包括美国加拿大及欧洲指南，共发表国际国内核心期刊论文60余篇。
中华医学会糖尿病分会流行病学组副组长
《JClinLipidol》等8种SCI收录期刊及《中华医学杂志》《中华糖尿病杂志》审稿专家
中国老年保健协会糖尿病专业委员会委员
美国内分泌学会会员
参考文献
1.FerenceBA,etal.VariationinPCSK9andHMGCRandRiskofCardiovascularDiseaseandDiabetes.NEnglJMed.Dec1;(22):-.
2.LottaLA,etal.AssociationBetweenLow-DensityLipoproteinCholesterol-LoweringGeneticVariantsandRiskofType2Diabetes:AMeta-analysis.JAMA.Oct4;(13):-.
3.RidkerPM,etal.Cardiovascularbenefitsanddiabetesrisksofstatintherapyinprimaryprevention:ananalysisfromtheJUPITERtrial.Lancet;:–71
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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