三氧辅助治疗癌症的临床应用

癌（cancer）是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程，与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传因素密切相关。

中国每天超2万人被确诊癌症

近日，《中华肿瘤杂志》发布国家癌症中心完成的中国恶性肿瘤流行情况分析报告。报告显示，我国恶性肿瘤防控形势严峻，年全国恶性肿瘤发病约.9万人，死亡约.8万人，即平均每天超过1万人被确诊为癌症。同时，我国每年所需的相关医疗花费超过2,亿元。其中肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等为主要恶性肿瘤，其中肺癌居榜首。我国男性肺癌多发，女性乳腺癌多发。

什么因素导致人患癌？

恶性肿瘤的病因尚未完全了解。目前较为明确的与癌症有关的因素可分为外源性和内源性两大类：

外源性因素

1、生活习惯

如吸烟等不良生活习惯，与癌症发生密切相关。约1/3因癌症而死亡的患者与吸烟有关，吸烟是肺癌的主要危险因素。摄入大量烈性酒可导致口腔、咽喉、食管恶性肿瘤的发生。高能量高脂肪食品可增加乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠癌的发病率。饮用污染水、吃霉变食物可诱发肝癌、食管癌、胃癌。

2、环境污染与职业性

空气、饮水、食物的污染均可对人类造成严重危害。世界卫生组织已公布的与环境有关的致癌性物质包括：砷、石棉、联苯胺、4-氨基联苯、铬、乙烯雌酚、放射性氡气、煤焦油、矿物油、偶联雌激素等等。环境中的这些化学的或物理的致癌物通过体表、呼吸和消化道进入人体，诱发癌症。

3、天然及生物因素

天然因素也可以致癌，例如在一定条件下紫外线可引起皮肤癌。生物因素主要为病毒，其中1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。DNA病毒如EB病毒与鼻咽癌、伯基特淋巴瘤有关，人类乳头状病毒感染与宫颈癌有关，乙型肝炎病毒与肝癌有关。RNA病毒如T细胞白血病/淋巴瘤病毒与T细胞白血病/淋巴瘤有关。此外，细菌、寄生虫、真菌在一定条件下均可致癌，如幽门螺杆菌感染与胃癌发生有关系，埃及血吸虫病被证实可诱发膀胱癌，黄曲霉菌及其毒素可致肝癌。

4、慢性刺激与创伤

创伤和局部慢性刺激如烧伤深瘢痕和皮肤慢性溃疡均可能发生癌变等。

5、医源性因素

如电离辐射，如X线、放射性核素可引起皮肤癌、白血病等；细胞毒药物、激素、砷剂、免疫抑制剂等均有致癌的可能性。

内源性因素

1、遗传因素

真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是增加了机体发生肿瘤的倾向性和对致癌因子的易感性，即所谓的遗传易感性，包括染色体不稳定、基因不稳定以及微卫星不稳定。如家族性结肠腺瘤性息肉者，因存在胚系细胞APC基因突变，40岁以后大部分均有大肠癌变；Brca-1、Brca-2突变与乳腺癌发生相关，发生率达80%以上。

2、免疫因素

先天性或后天性免疫缺陷易发生恶性肿瘤，如丙种蛋白缺乏症患者易患白血病和淋巴造血系统肿瘤，AIDS（艾滋病）患者恶性肿瘤发生率明显增高。但大多数恶性肿瘤发生于免疫机能“正常”的人群，主要原因在于肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体免疫系统，机制尚不完全清楚。

3、内分泌因素

体内激素水平异常是肿瘤诱发因素之一，如雌激素和催乳素与乳腺癌有关，生长激素可以刺激癌的发展。

癌症的治疗手段

恶性肿瘤有很多种，其性质类型各异、累及的组织和器官不同、病期不同、对各种治疗的反应也不同，因此大部分患者需要进行综合治疗。所谓综合治疗就是根据患者的身体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围等情况，综合采用手术、化疗、放疗、免疫治疗、中医中药治疗、介入治疗、微波治疗等手段，以期较大幅度地提高治愈率，并改善患者的生活质量。

1.手术治疗

理论上，若是以手术完全移除肿瘤细胞，癌症是可以被治愈的。对早期或较早期实体肿瘤来说，手术切除仍然是首选的治疗方法。

2.化学治疗

是用可以杀死癌细胞的药物治疗癌症。由于癌细胞与正常细胞最大的不同处在于快速的细胞分裂及生长，所以抗癌药物的作用原理通常是借由干扰细胞分裂的机制来抑制癌细胞的生长，譬如抑制DNA复制或是阻止染色体分离。多数的化疗药物都没有专一性，所以会同时杀死进行细胞分裂的正常组织细胞，因而常伤害需要进行分裂以维持正常功能的健康组织，例如肠黏膜细胞。不过这些组织通常在化疗后也能自行修复。因为有些药品合并使用可获得更好的效果，化学疗法常常同时使用两种或以上的药物，称做“综合化学疗法”，大多数病患的化疗都是使用这样的方式进行。

3.放射线治疗

也称放疗、辐射疗法，是使用辐射线杀死癌细胞，缩小肿瘤。放射治疗可经由体外放射治疗或体内接近放射治疗。由于癌细胞的生长和分裂都较正常细胞快，借由辐射线破坏细胞的遗传物质，可阻止细胞生长或分裂，进而控制癌细胞的生长。不过放射治疗的效果仅能局限在接受照射的区域内。放射治疗的目标则是要尽可能的破坏所有癌细胞，同时尽量减少对邻近健康组织的影响。虽然辐射线照射对癌细胞和正常细胞都会造成损伤，但大多数正常细胞可从放射治疗的伤害中恢复。

4.免疫疗法

免疫疗法是利用人体内的免疫机制来对抗肿瘤细胞。已经有许多对抗癌症的免疫疗法在研究中。目前较有进展的就是癌症疫苗疗法和单克隆抗体疗法，而免疫细胞疗法则是最近这几年最新发展的治疗技术。

5.中医中药治疗

配合手术、放化疗可以减轻放化疗的毒副作用，促进患者恢复，增强对放化疗的耐受力。

6.基因治疗

通过外源基因导入人体以纠正基因缺陷的方法，目前，恶性肿瘤基因治疗的概念已从纠正基因缺陷扩大到将外源基因导入人体，最终达到直接或间接抑制或杀伤肿瘤细胞。

7.其他治疗手段

内分泌治疗,高温治疗,激光治疗,冷冻治疗等。

三氧辅助治疗癌症

年，柏林凯撒学院的OttoWarburg博士宣布，癌症的原因是在细胞水平上缺氧。该理论让他获得年、年诺贝尔医学奖，是有史以来唯一获得两次诺贝尔奖医学的人。

三氧辅助治疗肿瘤机制

三氧是由三个氧原子构成的强氧化活性气体。近年来，随着生物医学、临床医学、以及设备制造技术的发展，医用三氧肿瘤治疗作用突显。

1、医用三氧改善肿瘤的乏氧状态

研究表明，三氧能提高红细胞的代谢，如激活磷酸戊糖旁路，增加红细胞内2，3二磷酸甘油酸含量，该分子进入血红蛋白分子结构中，同时排挤释放出4个氧分子，血红蛋白对氧分子的亲和性降低，血红蛋白氧和曲线右移，增加组织供氧效应；从而增加局部的氧饱和度，增加肿瘤对放疗和化疗的敏感性，同时三氧也增加红细胞内ATP含量，即促进红细胞代谢作用。

肿瘤放疗或化疗过程中，如在三氧技术应用的前提下，能提高红细胞的氧含量，加快再氧合速度，增加再氧合细胞比例，解决乏氧细胞对放射线或化疗药物的抗拒，使氧效应在放射线或化疗和生物体相互作用中所起的影响充分表现出来，对肿瘤的有效放射治疗与化疗有重要帮助。

2、医用三氧对肿瘤的免疫治疗作用

肿瘤的发生、发展与机体免疫功能有密切关系，当机体免疫功能低下时，易发生恶性肿瘤，恶性肿瘤的发展进一步抑制患者免疫功能。恶性肿瘤最主要的非手术治疗方法为放疗或化疗，由于放疗和化疗对机体免疫功能具有较强的破坏作用，因此，提高患者的免疫功能和改善体质状况对肿瘤的治疗非常重要。

三氧可激活免疫活性细胞，生成多种免疫活性因子，如各种内源性干扰素(IFN-α，β，γ)，白细胞介素(IL-2、4、6、8、10)，肿瘤坏死因子(TFN-α)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和转化生长因子(TGF-β)等。细胞因子是机体的各种细胞合成和分泌的小分子多肽类物质，多为糖蛋白：它们调节机体的生理功能，参与各种细胞的增殖、分化和信使功能；它们能诱导长期的抗肿瘤免疫或消除已形成的肿瘤。

3、医用三氧清除人体过多自由基

适量自由基对细胞的分裂，生长，消炎，解毒等起积极作用，当某些因素导致这一平衡失调时，可诱发炎症，免疫失调，恶性肿瘤等多种疾病。三氧在体内具有超强的抗氧化作用，诱导激活组织细胞产生抗氧化酶，增强组织细胞清除自由基的能力。

缺氧诱导肿瘤细胞的增殖

氧稳态是肿瘤进化、发展的生理基础[6]。缺氧在肿瘤发展及转移中的作用日益得到重视。臭氧可以为肿瘤内提供充足的氧分压,在癌症发生部位提供足够的氧抑制肿瘤生成及恶性度增加,达到细胞水平上抑制癌细胞的生长。在缺氧环境下,缺氧诱导因子1A(HIF1A)可调节基因转录介导机体适应性反应。HIF1A已被证实是促红细胞生成素(调节红细胞生成)、血管内皮生长因子(VEGF,促血管生成)及糖酵解酶等多种基因的调节因子,从而调节肿瘤缺氧微环境的适应性细胞代谢[7]。既往已有多个研究[8,9]显示臭氧治疗可抑制HIF-1A水平,从而在糖尿病肾病、软组织损伤等疾病中发挥治疗作用。来自西班牙的Clavo团队[10]纳入18例晚期恶性肿瘤患者,应用臭氧自体血回输进行治疗,测定肿瘤氧合情况。结果显示,臭氧治疗后患者低氧指数(PO2≤10mmHg或5mmHg比例)明显降低,且氧合增加与肿瘤初始PO2值呈明显非线性负相关,提示缺氧越严重的肿瘤,臭氧治疗获益越明显。Bowyer等人[11]在常氧及低氧环境下将HepG2细胞与阿霉素/雷帕霉素/二者联合应用分别培养,结果显示低氧环境下HepG2细胞对药物抵抗力明显增强。Western-blot结果显示低氧环境下胞核HIF-1A表达明显增高,有效剂量的阿霉素/雷帕霉素均可显著抑制胞核HIF-1A表达,提示低氧在肝癌发展及化疗抵抗起重要作用,针对低氧及HIF-1A的治疗可能是肝癌治疗的重要方向。低氧环境可促进肿瘤细胞的生长。臭氧清除肿瘤放化疗过程中形成的自由基,消灭残留的肿瘤细胞,增加局部氧饱和度,增强肿瘤对放化疗的敏感性。

臭氧对癌细胞的抑制

早在年,来自美国华盛顿大学的Sweet等人[12]在science杂志上发表的研究显示将臭氧与人肺泡腺癌细胞、乳腺癌细胞、子宫肉瘤细胞及子宫内膜癌细胞共培养,在适当剂量(0.3-0.5ppm)下,臭氧对癌细胞起剂量依赖性的生长抑制作用,且该剂量范围内,臭氧对对照细胞(二倍体成纤维细胞)无抑制作用。增加剂量至0.8ppm,癌细胞生长抑制超过90%,而对照组细胞抑制仍不到50%。表明臭氧对人类癌细胞可有剂量依赖生长抑制作用,且在适当剂量范围内对人体正常细胞无明显损害。Schulz等人[13]的研究制作VX2头颈部鳞状细胞癌新西兰兔动物模型,分别予臭氧/纯氧混合气体,纯氧及对照治疗,结果显示臭氧/纯氧混合气体腹腔注气组14只实验兔存活7只,其中6只肿瘤完全消失且未见局部及远处肺转移。纯氧治疗组13只实验兔存活3只,2只肿瘤完全消失。对照组14只实验兔仅1只存活。且研究发现臭氧/纯氧混合气体治疗组中肿瘤消失的实验兔对VX2再植入可产生抗性。Kuroda的研究团队将臭氧水应用于荷瘤小鼠局部,结果发现臭氧水局部应用对正常脏器功能无影响;与对照组相比,臭氧水局部应用组肿瘤坏死面积明显增大,且具有剂量依赖性[14]。周玉川等人[15]研究方法为获取人肝癌HepG2细胞在体外增殖、传代、对数生长期的细胞,实验组采用含浓度为0.5μg/ml的医用臭氧水的培养液处理细胞,观察细胞生长曲线、细胞凋亡情况、细胞迁移能力变化。结果体外实验结果显示,含臭氧的培养基中细胞数量明显减少,肿瘤细胞膜破裂,核固缩甚至裂解,臭氧对细胞的生长有抑制作用,同时CCK-8的检测结果显示臭氧能抑制肝癌细胞的增殖,Transwell迁移实验显示臭氧能抑制肿瘤细胞的迁移。Kuroda的研究团队将臭氧水应用于荷瘤小鼠局部,结果发现臭氧水局部应用对正常脏器功能无影响;与对照组相比,臭氧水局部应用组肿瘤坏死面积明显增大,且具有剂量依赖性[14]。提示臭氧水可诱导肿瘤坏死,抑制肿瘤细胞增殖。基于以上研究,我科前期研究[16],以臭氧水腹腔灌注治疗癌性腹腔积液及晚期肿瘤患者,结果显示臭氧水可抑制恶性腹水的生长。

肿瘤，改善患者CRF情况可从两个原理来讲。

一、医用臭氧杀灭肿瘤细胞

当医用臭氧进入人体后，和体液反应，生成过氧化氢，过氧化氢具有很强的氧化性，可作为细胞毒性因子杀死癌细胞。正常的人体细胞通过自身的调节机制产生过氧化物酶来避免受到伤害，肿瘤细胞因缺乏产生过氧化物酶的能力而被过氧化氢杀灭。另一方面，医用臭氧能增强巨噬细胞和中性粒细胞对肿瘤细胞的杀伤和清除能力。

据数据表明，0.3-0.8*10-6剂量的医用臭氧对肺部、胸部及子宫肿瘤具有不同程度的抑制作用，而0.8*10-6剂量的医用臭氧能抑制90%以上的癌细胞生长。

二、医用臭氧提高患者对放化疗的敏感性

在机体乏氧的状态下，肿瘤细胞内外的酸碱梯度增加，抑制了碱性化疗药物在肿瘤细胞内的累积，又使细胞周期延长，从而降低化疗药物杀伤效率和治疗效果。

而三氧能提高红细胞代谢速率，增加组织供氧，改善肿瘤细胞内外酸碱梯度，使细胞周期回复正常，从而增加烷化剂和抗代谢类药物的作用。

三氧还能增加组织氧供，使药物有限运输至肿瘤细胞，增加药物在肿瘤细胞内的积累进而增强化疗疗效。

除以上主要作用外，三氧大自血疗法能激活红细胞代谢、机体免疫系统、抗氧化酶系统，清除血液糖毒、血液脂毒、代谢废物、病菌、病毒、毒性细胞，改善血液流变学、微循环、物质代谢、血管壁状态，从根本上调节肿瘤患者的免疫系统，对改善患者CRF情况、生存质量有着十分重要的临床意义。

肿瘤化疗会给患者带来明显的恶心呕吐等副作用，绝大多数细胞毒化疗药物会对造血细胞产生破坏，引起不同程度的骨髓造血抑制。今天我们了解一下常见化疗药物种类及其对骨髓的抑制程度。同时，我们再看看三氧如何辅助治疗肿瘤。

肿瘤化疗最常见的副作用就是骨髓抑制，除少数药物如长春新碱、博来霉素等骨髓程度较轻外，绝大多数细胞毒化疗药物会对造血细胞产生破坏，引起不同程度的骨髓造血抑制。

表1细胞毒化疗药物所致骨髓一致的分度标准