当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病治疗 > 论著不同负荷剂量国产氯吡格雷与进口氯
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本文刊于：岭南心血管病杂志，，26（03）：--
作者：张瑞宁1，刘毅1，郭文怡1，李飞1，袁铭1,宋锐2，王欢1，李艳1，陈仁娟1，陶凌1
单位：1.医院心血管内科；2.医院摘要目的
比较不同负荷剂量国产氯吡格雷与进口氯吡格雷对冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者血小板抑制率的影响。
方法
纳入年11月至年12医院心内科住院的例18~75岁，3个月内未服用氯吡格雷或替格瑞洛的患者。入院后患者按随机数字表法被分为A组（国产氯吡格雷mg），B组（国产氯吡格雷mg），C组（进口氯吡格雷mg），D组（进口氯吡格雷mg）4个治疗组。分别于患者服药后2h和6h应用血栓弹力图评估氯吡格雷对血小板的抑制效果，主要终点为服药后2h及6h二磷酸腺苷（adenosinediphosphate,ADP）及血小板花生四烯酸（arachidonicacid,AA）途径下的血小板抑制率，安全性终点包括1个月内的各种出血、支架内血栓、死亡及心肌梗死。
结果
A、B、C和D组患者服药后2hADP诱导的血小板抑制率分别是42.18%±23.98%、42.76%±29.05%、51.46%±31.11%以及54.56%±25.26%，组间比较差异无统计学意义（P=0.）。服药后6h各组ADP诱导的血小板抑制率分别为45.54%±22.72%，44.38%±24.71%，56.54%±27.60%以及59.23%±23.09%，组间比较差异无统计学意义（P=0.）。D组患者住院期间1例发生鼻出血、1例穿刺部位血肿；各组患者均无死亡、心肌梗死及支架内血栓发生。
结论
负荷剂量分别为mg及mg的国产氯吡格雷与进口氯吡格雷在2~6h内的血小板抑制率无明显差异。
无论采取药物还是介入治疗，抗血小板治疗均是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）综合管理的基石。双联抗血小板，即阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂是经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention,PCI）治疗后的标准抗凝治疗策略。氯吡格雷是应用最广泛的P2Y12受体拮抗剂，通过不可逆的抑制血小板膜二磷酸腺苷（adenosinediphosphate,ADP）受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。CURE研究显示，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联用氯吡格雷显著降低非ST段抬高型心肌梗死急性冠状动脉综合征患者的死亡、心肌梗死和脑卒中的发病率[1]。PCI-CURE研究进一步证实，非ST段抬高型心肌梗死患者PCI治疗前给予氯吡格雷，术后长时间采用阿司匹林联用氯吡格雷策略能显著降低患者主要不良心血管事件[2]。COMMIT-CCS2研究首次证实氯吡格雷在中国急性心肌梗死患者中的安全性及有效性[3-4]。因此，欧洲、美国及中国的指南均将氯吡格雷作为冠心病患者行PCI治疗后的I类推荐，证据级别为A[5-6]。目前在国内应用的主要是两种氯吡格雷，进口氯吡格雷（商品名为波立维）和国产的氯吡格雷（商品名为泰嘉）。虽然国产氯吡格雷在年已经在国内上市，但是目前仍缺乏国产氯吡格雷和进口氯吡格雷在血小板抑制率方面的等效性研究。
1资料和方法
1.1一般资料
选取年11月至年12医院心内科住院的例拟行经PCI治疗的患者为研究对象。医院伦理委员会批准，患者均自愿签署知情同意书。入选标准：（1）年龄18~75岁，性别不限；（2）近3个月内未服用氯吡格雷；（3）接受择期PCI治疗的冠心病患者；（4）患者理解并签署书面知情同意书。排除标准：（1）不能或不愿提供知情同意，包括但不限于认知或语言导致的理解力障碍；（2）预判（临床表现或冠状动脉计算机断层扫描等检查提示）或经冠状动脉造影（CAG）判断不适合行PCI治疗的患者；（3）移植血管病变患者；（4）严重肾功能不全（肌酐＞1.5倍正常上限）；（5）严重肝病患者或肝功能不全（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶或总胆红素2倍正常上限）；（6）慢性感染及自身免疫性疾病患者；（7）恶性肿瘤患者；（8）肺源性心脏病及先天性心脏病患者；（9）有任何严重，威胁生命的疾病史；（10）孕妇、哺乳期及有生育计划的女性患者；（11）试验前3个月内参加过其他药物临床试验；（12）已知或怀疑对研究药物的活性或非活性成分过敏；（13）研究者判断为不适合参加临床试验的患者。
1.2药品及仪器
研究药物：国产氯吡格雷（规格为每片mg，批号为DFD，深圳信立泰药业股份有限公司生产）；对照药物：进口氯吡格雷[规格为每片75mg，批号为8A，赛诺菲（杭州）制药有限公司生产]。仪器：血栓弹力图仪（Haemoscope公司生产型号TEG）。试剂：高岭土、激活剂F、花生四烯酸（arachidonicacid,AA）激活剂和ADP激活剂，均由Haemoscope公司提供。
1.3研究方法
本研究为单中心、随机、平行对照研究。入选患者按随机数字表法分为国产氯吡格雷mg（A组）27例、国产氯吡格雷mg（B组）27例、进口氯吡格雷mg（C组）30例、进口氯吡格雷mg（D组）31例。术前每组患者均常规服用阿司匹林，国产氯吡格雷或进口氯吡格雷均为入院后服用mg或mg负荷量，以后常规服用75mg/d。分别于患者服药后2h和6h留取静脉血液样本。
1.4观察指标及主要终点
（1）两组基线资料，包括性别、原发性高血压（高血压）、糖尿病、吸烟、肾功能不全、冠心病类型和基线期用药；（2）血小板抑制率：血栓弹力图仪检测样本为患者服药后2h和6h时的静脉血，计算血小板ADP及AA途径下的血小板抑制率；（3）血小板抑制效果：根据上述测得的血小板抑制率，血小板抑制效果分为不敏感（血小板抑制率＜30%）；药物起效（血小板抑制率30%）；较好抑制（血小板抑制率＞75%）。主要终点为2h和6hADP途径下的血小板抑制率，安全性终点包括1个月内的各种类型的出血、心肌梗死、死亡及支架内血栓。
1.5统计学分析
数据分析均采用SPSS22.0软件进行统计分析。正态分布的连续性变量采用（均数±标准差）表示，采用单因素方差分析进行比较。非正态分布资料采用[M（P25~P75）]表示，采用秩和检验。计数变量以[n（%）]表示，用卡方检验进行比较，必要时用Fisher’s精确检验。以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.14组患者基线资料比较
D组男性比例显著高于其余3组，差异有统计学意义（P=0.）；4组患者高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、肾功能不全和基线用药等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表1。
2.24组患者二磷酸腺苷诱导的血小板抑制率比较
A、B、C和D组患者服药后2hADP诱导的血小板抑制率分别是42.18%±23.98%、42.76%±29.05%、51.46%±31.11%以及54.56%±25.26%，组间比较差异无统计学意义（P=0.）；A、B、C和D组患者服药后6hADP诱导的血小板抑制率分别为45.54%±22.72%，44.38%±24.71%，56.54%±27.60%以及59.23%±23.09%，组间比较差异无统计学意义（P=0.），见图1。
2.34组患者花生四烯酸诱导的血小板抑制率比较
A组、B组、C组及D组患者服药后2hAA诱导的血小板抑制率分别是91.2%（31.6%~95.1%），73.8%（31.7%~94.9%），86.4%（23.8%~94.5%）和92.7%（31.0%~97.6%）组间比较差异无统计学意义（P=0.）；A组、B组、C组及D组患者服药后6hAA诱导的血小板抑制率分别是91.2%（33.7%~93.9%），91.8%（70.1%~96.3），91.0%（30.7%~96.6%）和94.4%（83.9%~97.5%）组间比较差异无统计学意义（P=0.），详见图2。
2.44组患者血小板抑制效果比较
4组患者服药后2h和6h血小板抑制效果比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表2。
2.5安全性评价结果
D组患者住院期间1例发生鼻出血、1例穿刺部位血肿。4组患者均无死亡、心肌梗死、支架内血栓发生。
3讨论
本研究评价了国产氯吡格雷和进口氯吡格雷对冠心病患者血小板抑制率的影响，有如下发现：（1）国产氯吡格雷和进口氯吡格雷不管是mg还是mg，在2~6h内对血小板的抑制效果比较，差异无统计学意义（P0.05），提示国产氯吡格雷和进口氯吡格雷在服药后早期对血小板的抑制具有等效性；（2）国产氯吡格雷和进口氯吡格雷在2~6h内，mg负荷剂量与mg负荷剂量对血小板的抑制效果比较，差异无统计学意义（P0.05）。
阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂是PCI治疗后患者的标准抗凝治疗。氯吡格雷是最早应用于临床的P2Y12受体拮抗剂，通过不可逆的抑制血小板膜ADP受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。很多临床研究已经证实，阿司匹林联合应用氯吡格雷不管是在稳定型心绞痛患者还是急性冠状动脉综合征患者均能改善其临床获益[5-7]。
Onset-Offset研究发现，稳定型心绞痛患者服用mg进口氯吡格雷后2h其血小板平均抑制率为38%[8]。本研究结果与Onset研究结果相似，服用进口氯吡格雷和国产氯吡格雷后2h，其血小板抑制率分别为54.56%和42.76%。进口氯吡格雷虽然在mg组和mg组都能增加血小板抑制率的趋势，但与国产氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（P0.05）。有研究表明，虽然与mg氯吡格雷组比较，mg氯吡格雷组能够显著提高血小板抑制率，但是两组对氯吡格雷的无反应性、低反应性以及反应良好的患者比例比较，差异无统计学意义[8-9]。本研究结果发现，虽然与进口氯吡格雷和国产氯吡格雷mg组比较，进口氯吡格雷和国产氯吡格雷mg组有增加血小板抑制的趋势，但差异无统计学意义（P0.05）。同样，不同剂量氯吡格雷组患者血小板抑制率和氯吡格雷敏感性比较，差异无统计学意义（P0.05）。既往的研究发现，氯吡格雷对血小板的抑制具有时间依赖性，虽然国产氯吡格雷和进口氯吡格雷均随着用药时间延长有增加血小板抑制的趋势，但两者比较差异无统计学意义（P0.05），出现上述差异的原因可能是与样本量因素，纳入人群因素或人种差异有关[8-9]。
版中国PCI治疗指南指出，已知冠状动脉病变且决定行择期PCI治疗的患者，术前6h以上，给予氯吡格雷~mg；术前2~6h，给予氯吡格雷mg[10]。本研究结果提示，mg国产氯吡格雷能够在2h及6h与进口氯吡格雷具有同样的血小板抑制能力；同样，mg国产氯吡格雷在6h与进口氯吡格雷具有同样的血小板抑制能力。上述结果提示，在临床实践中，不管是急诊还是择期PCI治疗，国产氯吡格雷可能与进口氯吡格雷同样安全有效，但是仍需要更大规模的随机对照研究来比较两者的安全性及有效性。
参考文献（略）
敬请
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