当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病治疗 > 热点文章刘柱柏用于治疗非瓣膜病房颤的
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作者:刘柱柏(香港心脏专科学院)
摘要
心房颤动（AF）最严重的并发症是全身性血栓栓塞（SE），其中栓塞性中风危害最严重。约20％的脑卒中由AF引起。阿司匹林预防卒中作用有限，疗效劣于维生素K拮抗剂（VKAs），如华法林。华法林存在一些局限性，包括药物和食物的影响，难以达到并维持最佳的治疗水平，以及存在严重出血并发症如颅内出血（ICH）。因此，新型口服抗凝血剂（NOACs）如凝血酶抑制剂（达比加群）或X因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和恩多沙班）成为维生素K拮抗剂的替代药物。它们在减少全身性血栓栓塞疗效方面至少与华法林相似，但又不增加出血风险。更重要的是，与华法林相比，所有这些药物均可以降低颅内出血发生率。
作为“新型药物”，了解其适应症、合适的剂量（尤其在肾功能不全时）、监测、药物间相互作用、以及合并其他情况如行手术治疗或出血时该如何处理至关重要。在急性冠脉综合征（ACS）使用新型抗血小板药物如普拉格雷或替卡格雷时，使用VKAs或NOACs应当更加谨慎以避免发生出血并发症。
前言
预防AF心房纤维颤动患者发生脑卒中是房颤管理的最重要目标之一。约15-20％的缺血性脑卒中由于AF所导致。此外，在20％无明显病因的脑卒中患者，采用动态监测仪可以记录到AF发作。由于房颤发病率较高，抗血栓治疗对预防脑卒中意义非凡。抗血小板药物和维生素K拮抗剂是预防AF患者发生脑卒中的传统药物，但它们要是疗效欠佳（阿司匹林）或者使用繁琐（VKAs）。本文参考文献报道和当前临床指南，回顾NOACs在非瓣膜性房颤中的作用，就其适应症和使用方法提供可行的方案。
血栓风险评估
CHA2DS2VASc分数用于评估非瓣膜性房颤患者SE风险（表1）。上述首个字母的缩写分别代表：充血性心衰（C）、高血压（H）、高龄＞75岁（A2）、糖尿病（D）、既往卒中（S2）、血管性疾病（V）、年龄65-75岁（A）以及女性（Sc）这些危险因素。除了65岁以下女性，评分≥1分均应考虑抗栓治疗，因为每年的脑卒中风险远远超过维生素K拮抗剂所引起的出血风险（约1％/年）。这个评分系统在不同人群中得到验证，包括中国人。然而，该评分系统所代表的是以整体人群为基础的评估系统，对于具体到某个特定积分的个人，卒中风险可能高于或低于平均人群水平。另外，具有相同危险因素的患者，暴露于不同水平时，其危险性也可能不同。例如，相比于慢性控制欠佳的高血压患者，新发且血压控制良好的高血压患者其风险是不同的，虽然两者都为1分。经过临床判断更合适。抗血栓治疗时，高血压（H）、肝肾功能异常（A）、既往中风史（S）、既往出血史（B）、国际标准化比值（INR）不稳定（L）、高龄（＞65岁）（E）、以及与其他药物（D）或酒精存在相互作用，即所谓的HAS-BLED评分与出血风险相关。分数≥3提示出血的风险增加。然而，许多与出血相关的危险因素可以得到纠正。这个评分可用来强调那些可控的出血因素，而非用于作为抗栓治疗禁忌的评分。
华法林的局限性
维生素K拮抗剂如华法林是经过时间考验的抗栓剂，与安慰剂或阿司匹林相比，可以降低瓣膜性和非瓣膜性房颤的中风发生率。然而，由于华法林与许多食物和药物间存在相互作用，导致治疗效果不稳定，而且患者依从性也是一个严重的问题。患者INR往往不在2-3的治疗范围内。有数据表明，与亚洲人群相比，使用华法林治疗的白种人INR更容易维持。华法林一个重要的并发症是脑出血。RE-LY研究的亚组分析表明亚洲人群更严重。亚洲人群更脑出血发生率为3.06％/年，而非亚州人群为1.48％/年，即使他们基线的卒中风险相似。另外，华法林起效缓慢，需采用肝素过渡方能立即起效。
不同类型的NOACs
NOACs疗效、安全性和便利性优于VKAs。他们要么是直接凝血酶抑制剂（达比加群，RE-LY研究）或口服Xa因子抑制剂（利伐沙班，ROCKET-AF，阿哌沙班，ARISTOTLE研究;orendoxaban，目前未上市）。在非瓣膜性房颤中，
NOACS预防卒中和其他SE的效果至少与华法林相当（表2）。他们起效迅速，通常在首剂2小时内起效，因此不必使用肝素过渡。药物相互作用较少、药效较稳定，因此可以采用固定剂量而无须常规监测抗凝效果。所有药物与华法林相比，无论是出血性脑卒中或是其他颅内出血的发生均减少。与华法林相比，达比加群mg每天两次和阿哌沙班5mg每天两次使卒中风险降低.
NOACs的选择
在选择不同的NOACs时，应当依据患者特点、治疗依从性、耐受性以及治疗成本做出选择。NOACS的疗效和安全性相似，因为尚无头对头的比较，目前尚无法得出一种药是否优于另一种的结论。利伐沙班只需每日服药一次，因此可以提高依从性。在RELY-ABLE研究中，48％原RELY研究人群进行了额外长达28个月的随访。结果显示持续较低的每年卒中/其他SE发生率，这与原计划随访时间内的情况相似。也具有相类似低的颅内出血发生率。虽然这是一个非随机的队列研究，但它仍能提示NOACs对预防非瓣膜性房颤的脑卒中发生具有持续的效应。维拉帕米、胺碘酮、奎尼丁和红霉素会加强达比加群的作用。抗真菌药如酮康唑可以提高所有药物的血浆水平。
NOACs在亚州人群的使用
华法林对预防亚裔人群发生SE的作用较弱，且与非亚裔人群相比，往往更容易亚裔人群出现颅内出血。包括很多因素，如亚裔人群所需达到的INR水平低于白种人、食物的不同、使用可能与华法林相互作用的中草药、以及较低的INR达标率。在RE-LY研究的亚组分析中，有15％是亚裔人群。尽管相似的风险评分，在使用华法林治疗的患者中，亚裔人群卒中发生率高于非亚裔人群，可能是由于入组的亚裔人群中既往有卒中史的比例较高（图1A）。mg/每天两次或mg/每天两次的达比加群显着减少亚裔人群SE发生率，结果与非亚裔人群相似。此外，ICH风险也显着降低（图1B）。早期摘要报告显示阿哌沙班对亚裔人和非亚裔人群疗效相当。总而言之，虽然目前关于这些药物在亚裔人群中的最佳剂量尚不清楚，但NOACs对亚裔人群益处与非亚裔人群相似，而风险可能更低。
不同临床情况的NOACs应用
治疗过程中，患者可能会遇到如下临床情况，他可能需要停止或调整NOACs剂量。有关这方面文献报道有限，以下阐释来源于欧洲心律协会专家的意见。这些仅作参考，临床医生根据病人的临床实际状况做出自己的判断更为重要。
外科手术
对于肾功能正常且行择期手术的患者，可在术前一天停用NOACs，出血风险很小（如心脏起搏器植入术、内镜下活检和血管造影），对于存在低出血风险的手术（如牙科手术、白内障或青光眼治疗），可在血药谷浓度时进行手术。止血后6-8小时后可以恢复使用NOACs。对于有大出血风险的手术，至少需停用NOACs达48小时，重新使用NOACs应视患者具体情况而定。可以考虑经静脉桥接抗凝治疗。
当肌酐清除率为30-50ml/min时，对于存在轻微和严重出血风险的患者，达比加群应在术前分别停用至少48和96h。当肌酐清除率为15-30ml/min时，可以使用阿哌沙班和利伐沙班，但对于存在轻微和严重出血风险的患者，应在术前分别暂停使用至少36和48h。常规的抗凝测试（达比加群检测aPTT和Xa因子抑制剂检测PT）以及特殊的抗凝测试（达比加群检测dTT和显色分析测定Xa因子）均可以用于评估这些药物抗凝作用减弱的情况，但这些指标不能作为评估临床出血风险的替代中点。
出血并发症
与VKAs不同，发生出血并发症时，NOACs没有特效的解毒剂。此外，也没有简单及准确的方法用来监测这些药物抗凝作用被逆转的情况。另一方面，NOACs比VKAs半衰期短，如果在出血期间给予患者支持治疗，其作用将会逐渐减弱。如果药物过量，可以采用活性炭以减少吸收。透析可以去除达比加群，但不能去除蛋白结合率高的Xa因子抑制剂。在出现危及生命的大出血时，可以使用凝血酶原复合物、活化的凝血酶原复合物浓缩物或活化的VII因子，虽然尚未证实它们的疗效。
肾功能不全
VKAs降低肾功能不全患者发生SE的风险，虽然也增加这些患者的出血风险。由于NOACs具有不同的肾脏排泄率，所以使用的剂量也不同。在肾功能不全时，可能需要调整剂量或中断治疗（表3）。
行血液透析的患者，最好避免应用NOACs，因为药物容易过量，以及目前尚不清楚透析治疗对血药浓度的影响如何。在这种情况下建议使用VKAs。临界肾功能不全时建议调整剂量。偏向于选择主要经非肾脏途径排泄的Xa因子抑制剂，而非达比加群，因其主要经肾脏排泄。尽管如此，随着时间的推移，患者肾功能可能由于合并症如脱水和感染等，尤其在老年人，而出现恶化或急剧的变化的情况。因此建议在这些情况下应当加强监测。
复律
对于房颤持续＞48小时拟行复律的患者，需口服抗凝治疗≥3周。或者，如果经食管超声未发现左心房血栓，可立即行复律治疗。这两种情况均需在复律之后继续抗凝治疗至少4周，是否需长期抗凝取决于患者的CHA2DS2VASC评分。目前尚无关于NOACs用于复律治疗的前瞻性研究，但在RE-LY研究的亚组分析中显示，不管有无经食管超声指导，复律相关的卒中风险相似。关于Xa因子抑制剂的研究数据也有限。由于目前尚无评估NOACs疗效的凝血检查方法，通过仔细的病史采集评估患者过去3周对NOACs是否具有良好的依从性至关重要。如存有疑问，应进行经食管超声检查。
NOACs用药期间出血性脑卒中
如使用VKAs一样，服用NOACs期间出现出血性脑卒中使治疗陷入两难的境地，需要立即止血治疗同时又需要继续预SE。对于此类患者的治疗因类似于治疗危及生命的大出血（见上文），并且在神经内科和外科医师的指导下进行治疗。
AF引起急性缺血性脑卒中
当出现房颤所引起的短暂性脑缺血发作以及心源性脑栓塞时，可以尽早开始使用NOACs。由于NOACs起效快，无需肝素桥接过渡。在房颤引起的缺血性脑卒中发作时，目前指南中对抗凝治疗的建议未包括NOACs。事实上，关于NOACs的主要研究都将近期出现脑卒中作为排除标准。抗凝治疗取决于梗死面积大小（和转化为脑出血的相关风险）以及房颤所致的复发栓塞的风险。若使用NOACs，由于其起效较VKAs更快，所以无需肝素过渡。对于正在使用NOACs时出现脑卒中的患者，即使在发病4.5小时的时间窗内，也不应进行溶栓治疗。
冠心病
冠心病（CAD）患者可能合并房颤或出现新发房颤。此外，ACS，无论是ST段抬高还是非ST段抬高，均需至少服用一段时间的双联抗血小板治疗（DAPT：阿司匹林和氯吡格雷或较新的抗血小板药物）。目前尚未对同时服用NOACs及抗血小板药物这种情况进行正式评估。
稳定型CAD和冠脉支架置入术后
这些患者病情稳定，常规使用阿司匹林作为二级预防。对于新近发生心肌梗死患者，使用VKAs使INR达到3-4在二级预防再梗死和卒中方面优于单用阿司匹林。使用常规剂量的VKAs将INR控制在2-2.5基础上加用阿司匹林将增加出血风险，且其预后与使用大剂量的华法林相似。因此，建议在该情况下单独使用VKAs，无需阿司匹林。一般认为NOACs与VKAs相似，因此推荐单独使用NOACs替代VKAs。对于物洗脱支架（DES）植入＞1年或裸金属支架（BMS）植入＞1个月的患者，视为稳定型CAD，对NOACs使用作出相似的建议。
择期冠脉支架置入术
建议停用NOAC24小时，待其作用失效后，进行经皮冠状动脉介入治疗时方可使用常规静脉抗凝药如肝素抗凝治疗。可考虑经桡骨动脉入路，选择BMS而不是DES，这样可以缩短三联抗栓治疗的事件。在双联抗血小板治疗基础上加用VKA会导致出血风险不成比例的升高，而又不降低缺血事件的风险。WOEST研究比较了三联抗栓与双重治疗（VKA+氯吡格雷）对接受PCI患者的疗效。约70％的患者因房颤服用华法林，与VKA+氯吡格雷相比，三联抗栓使出血风险翻倍，且增加死亡率。因此推荐在支架植入后的早期，可倾向于选择VKA+氯吡格雷的双联疗法（BMS：1个月或DES：3-6个月）。类似的，NOAC可以代替VKA与氯吡格雷联用，虽然目前没有正式的数据。
非ST段抬高型ACS
由于起效更快、药效动力学更稳定、以及临床疗效更好，新型口服抗血小板药物如普拉格雷和替卡格雷被认为优于氯吡格雷。然而，尚不清楚NOACs和这些抗血小板药物的相互作用。如果可以的话，建议推迟PCI时机，以使循环系统中的NOAC作用失效（通常为24小时）。建议经桡动脉入路，当PCI术中所使用的静脉抗凝药失效后，可考虑恢复使用NOACs。目前没有研究数据推荐NOACs和VKA能够相互替换。建议非ST段抬高ACS患者服用双抗治疗1年，三联疗法会显着增加出血风险。可以考虑到缩短三联抗栓疗法时间，或考虑选用BMS。如行紧急PCI治疗，最后一次服用NOAC的时间以及监测NOAC药效可能有助于PIC术中抗凝治疗的应用。如同择期支架植入术，VKA+氯吡格雷或许可以替代三联抗栓疗法。按照指南建议，如果急性血栓事件后必须双联抗血小板治疗1年，出于安全考虑可选择低剂量的NOACs。使用VKA并保持较低的INR水平可能更安全。如果患者需要使用替卡格雷或普拉格雷，那么加用VKA或NOACs时需更加谨慎。
ST段抬高型ACS
对于服用NOACs治疗的患者溶栓是其禁忌症，因此直接PCI是首选治疗方案。由于需要缩短门-球时间，因此无法等到NOACs作用消失才进行手术，而且也无法进行监测。慎重考虑选择桡动脉入路而非股动脉入路可以减少并发症。因此同时，可以选择作用时间短、出血风险较肝素小的比伐卢定。如果溶栓是唯一可行的治疗方案，对于行达比加群治疗的患者应检测其aPTT值，而使用X因子抑制剂的患者，则应检测其PT值，以保证上述指标不超过其正常上限值。溶栓后应避免使用肝素。
更多还是更少的治疗？
上述冠心病合并需要抗凝治疗的房颤情况是极其复杂的。首先，对于联合VKAs与传统抗血小板药物如阿司匹林和氯吡格雷的风险/效益比不明确。其次，对于NOACs与传统或新型抗血小板药物的联用存在多种可能性。VKAs、NOACs、阿司匹林、氯吡格雷和新型抗血小板药物间可能的组合既令人惊叹又令人困惑（表4）。是否需要增加治疗（如ACS指南所建议的）或减少治疗（因为出血风险）依然取决于临床判断。
结论
随着NOACs的出现，新的抗栓治疗理念已诞生。与华法林相比，所有NOACs均能减少颅内出血的发生率，而且抗栓疗效至少与VKAs相当。这对于亚洲人群更为重要，因为对于常规INR水平，与非亚洲人群相比，亚洲人群服用VKAs更容易出现颅内出血。各种NOACs疗效间的差异相对于其总体获益高于华法林而言微不足道。然而，这些药物确实存在药代动力学的差异，尤其在肾功能不全时。因此，了解一个药物的尤其是他们的剂量范围和药物间的相互作用及其重要。对于处理其他合并症如出血、卒中、外科手术或急性冠脉综合征时尤为重要。目前尚未有研究指导这些情况时该如何用药，专家意见目前也仅仅只是意见，不能取代临床的判断。
图1达比加群与华法林在亚裔人群中的比较。（A）华法林和达比加群mg每天两次（D）或mg每天两次（D）卒中或全身性栓塞（SE）风险。非亚裔人群对应风险分别为1.48％、1.37％和1.06％。（b）达比加群与华法林比较，减少颅内出血，华法林风险比为1.5
(A)
(B)
表1CHA2DS2VASC评分参数、以及依据非瓣膜病性房颤评分相对应的全身性栓塞年发生率。真正低危患者是指那些65岁以下孤立性房颤患者，包括女性。其他患者血栓栓塞风险升高。CI=置信区间
CHA2DS2-VASCCriteria
Score
Congestiveheartfailure/leftventriculardysfunction
1
Hypertension
1
Age≥75years
2
Diabetesmellitus
1
Stroke/transientischaemicattack/othersystemicembolism
2
Vasculardisease(priormyocardialinfarction,peripheralarterydiseaseoraorticplaque)
1
Age65-74years
1
Sexcategory(i.e.femalegender)
1
CHA2DS2-VASC
RateofStroke/OtherSystemicEmbolism
totalscore
(％/year)
(95％CI)
0
0
(0-0)
1
0.6
(0.0-3.4)
2
1.6
(0.3-4.7)
3
3.9
(1.7-7.6)
4
1.9
(0.5-4.9)
5
3.2
(0.7-9.0)
6
3.6
(0.4-12.3)
7
8.0
(1.0-26.0)
8
11.1
(0.3-48.3)
9
(2.5-)
表2汇总所有对比新型口服抗凝药与华法林预防非瓣膜病性房颤脑卒中的临床研究，CI=置信区间，RR=相对风险，HR=危险比
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Mediandurationonfollowup(years)
2.3
1.8
1.9
CHADS2(mean)
2.1
3.5
2.1
Out
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