编者按
糖尿病患者冠状动脉疾病风险增加。已有报道显示，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）具有减轻心脏缺血再灌注损伤的作用。DPP-4抑制剂阿格列汀，可抑制GLP-1的降解，提高GLP-1水平，那么，阿格列汀是否可以通过GLP-1途径发挥减轻心肌缺血再灌注损伤的作用？除此之外，是否还有其他途径？年8月，JournalofCardiovascularPharmacology发表了一项由日本学者进行的有关阿格列汀的动物研究，通过建立兔心肌梗死模型，探究阿格列汀在降糖外的心血管保护作用。
该动物研究将兔随机分为八组，进行不同食物成分的喂养（见下图）。各组喂养一周后，冠脉阻塞30min后再灌注，之后再进行GLP-1水平、心肌梗死范围、心室功能、NOx水平等的检测。
研究分组
阿格列汀高剂量组喂食后1h血糖更低、2hGLP-1浓度更高
阿格列汀-H组喂食后1h的血糖水平显著低于对照组（P＜0.05），喂食后2h时的GLP-1水平显著高于对照组（P＜0.05）。
喂食后不同时间点血糖、GLP-1水平
阿格列汀高/低剂量组心肌梗死范围显著减小
阿格列汀-H组、阿格列汀-L组的心肌梗死范围显著小于对照组（P＜0.05），且阿格列汀对心肌梗死范围的减少作用呈剂量依赖性。阿格列汀对心肌梗死范围的减少作用经exendin（9-39）-L、exendin（9-39）-H预处理后弱化，经L-NAME预处理后消失。单独exendin（9-39）、L-NAME治疗对心肌梗死范围无影响。
不同组别心肌梗死范围比较
阿格列汀高/低剂量组左心室射血分数、左心室内压变化速率更高
心肌缺血再灌注48小时后，阿格列汀-H组、阿格列汀-L组左心室射血分数（LVEF）、左室内压变化速率（±dP/dt）均显著大于对照组（P＜0.05）。其他各组，上述两项指标，与对照组无显著差异。
不同组别LVEF比较
不同组别±dP/dt比较
阿格列汀高/低剂量组血浆GLP-1、血清NOx水平更高，且与心肌梗死范围负相关
阿格列汀-H组、阿格列汀-L组、阿格列汀-H＋exendin（9-39）-L组与阿格列汀-H＋L-NAME组血浆GLP-1水平显著高于对照组。当仅评估对照组和阿格列汀-H组时，血浆GLP-1水平与心肌梗死范围负相关。
阿格列汀-H组、阿格列汀-L组血清NOx水平显著高于对照组（P＜0.05）。此外，由阿格列汀引起的NOx水平的升高，经exendin（9-39）治疗后有下降的趋势（P=0.），经L-NAME治疗后显著下降（P＜0.05）。
不同组别血浆GLP-1、血清NOx浓度水平
阿格列汀高/低剂量组缺血区蛋白p-Akt、p-eNOS表达水平显著增高
阿格列汀-H组、阿格列汀-L组缺血区磷酸化蛋白激酶B（p-Akt*）、磷酸化内皮型一氧化氮合酶（p-eNOS#）表达水平显著高于对照组（P＜0.05），且这一增高效应会被exendin（9-39）和L-NAME抑制（P＜0.05）。
*p-Akt:与细胞增殖分化相关；#p-eNOS：具有心肌细胞保护作用，扩张血管
不同组别p-Akt、p-eNOS蛋白相对表达量
综上所述，阿格列汀可通过GLP-1受体依赖的Akt-eNOS途径和非GLP-1受体依赖的NO生成途径，预防心肌缺血再灌注损伤。这些发现，或为糖尿病合并冠状动脉疾病的患者提供治疗新策略。
作者见解
本研究中，阿格列汀治疗剂量依赖性减少心肌梗死范围，且这一获益可被GLP-1受体拮抗剂exendin（9-39）部分抑制，提示除GLP-1受体依赖途径外，阿格列汀还可通过非GLP-1受体依赖途径减少心肌梗死范围。
之前有报道显示，PI3K-Akt-eNOS通路参与缺血预适应、NO介导早期和晚期的缺血预适应，进而减少梗死范围。本研究显示，阿格列汀治疗可上调心脏组织p-Akt、p-eNOS的表达，且这一作用均可被exendin（9-39）和L-NAME抑制，因此，GLP-1受体依赖性激活PI3k、Akt和eNOS，及NO生成，可能为阿格列汀减少心肌梗死范围这一获益的GLP-1受体依赖途径。另外，由于NOS抑制剂L-NAME完全抑制了阿格列汀减少梗死范围的效果，表明阿格列汀治疗带来的NO的生成，同时也是其减少心肌梗死范围这一获益的非GLP-1受体依赖途径。
心功能方面，阿格列汀治疗后LVEF增加，但这一效果会被GLP-1受体拮抗剂exendin（9-39）、NOS抑制剂L-NAME抑制，提示阿格列汀对LVEF的改善作用，是通过激活GLP-1受体和促进NO生成介导的。另外，阿格列汀治疗后，反映收缩功能的＋dP/dt和反映舒张功能的-dP/dt显著改善，但这一效果会被GLP-1受体拮抗剂exendin（9-39）抑制，提示阿格列汀带来的心功能恢复，通过激活GLP-1受体介导。
（BabaS,IwasaM,HigashiK,etal.JCardiovascPharmacol.Aug4）
SACN.DPP.17.11.有效期至年5月
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