心血管专家郑刚教授血清铁与动脉粥样硬化发

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随着生活水平的提高，特别是膳食水平的提高，再摄入大量含铁的食物后，人群可能存在体内铁过量的情况。此外，一些健康的处于某种原因长期使用铁补充剂，尤其是输血依赖和静脉输铁治疗的贫血患者以及糖尿病和代谢综合征患者通常表现出明显的体内铁过量。年，杰罗姆沙利文提出了“铁假说”，表明较高的铁存储量可促进动脉粥样硬化（AS），而铁缺乏可能具有抗AS作用[1]。这一假设鼓励了人们致力于探讨铁在AS发展中的作用和机制研究。最近的体外和动物研究已经阐明了调节铁的复杂信号通路，尤其是铁是如何通过内皮细胞、巨噬细胞、炎症、血管平滑细胞、肌线粒体和代谢异常诱导和促使AS的发生和发展[2]。本文总结目前有关铁与AS相关性临床证据，探讨铁与AS相关的机制。

1铁与内皮细胞功能

内皮细胞功能障碍通常与活性氧（ROS）/二甲基精氨酸（ADMA）/一氧化氮合酶（eNOS）/二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶II（DDAHII）通路的改变有关。血管内皮细胞（VEC）是铁过载损伤的主要靶细胞之一，其参与的机制被认为与ROS的过量产生有关。铁具有很强的氧化活性，机体一旦摄入过量的铁，就会有铁游离出来，迅速氧化机体内结合不稳的生物分子，并产生大量的自由基如O2ˉ，OHˉ，H2O2等，攻击、损伤血管内皮细胞等靶细胞。由于细胞内ROS生成增加，因此血管内皮细胞产生ADMA，与多种血管内皮功能失调性疾病相关。作为一个独立的预测因子，ADMA导致VECs中NOS的解偶联，进一步增加ROS的产生[3]。

Vinchi等[4]研究了在小鼠模型（ApoE－/－FPNwt/CS）中对AS的易感性，该模型在非转铁蛋白结合的血清铁（NTBI）升高的情况下发展了该疾病。结果发现，与正常高铁ApoE－/－小鼠相比，铁加载的ApoE－/－FPNwt/CS小鼠的AS严重加重，表明铁具有促AS的作用。铁大量沉积在动脉介质层中，这与斑块形成，血管氧化应激和功能障碍有关。铁触发的脂质分布改变，血管通透性，持续的内皮激活，升高的促AS炎性介质和减少的一氧化氮可利用性加剧了AS。NTBI会引起铁超负荷，在培养的血管细胞中诱导活性氧的产生和凋亡，并刺激大量单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）介导的单核细胞募集，这是导致AS的公认机制。通过转铁蛋白或螯合剂介导的铁清除可防止NTBI介导的毒性。低铁饮食和铁螯合疗法极大地改善了ApoE－/－FPNwt/CS小鼠的疾病进程。血色素沉着病患者的血清分析结果证实了这个结果，这些结果显示铁消耗的程度与内皮功能障碍和炎症的特征呈负相关。近来也有研究表明，铁过载还可以通过促炎作用驱动内皮功能障碍。具体来说，铁过载增加了单核细胞与内皮细胞的粘附，通过内皮层迁移，内皮损伤，凋亡，内皮通透性增高，从而降低一氧化氮生物利用度，也引起内皮功能障碍[5]。

铁超负荷会引起内皮功能障碍和氧化应激，这可能会增加AS的风险。Marques等[6]探讨了慢性铁超负荷改变载脂蛋白E基因敲除（apoE(－/－)）小鼠中与AS过程恶化相关的血管反应性。结果显示，铁超负荷会增加血清铁水平和生物标志物肝损伤和氧化应激，以及主动脉中的铁沉积，但只有apoE(－/－)IO小鼠加剧了高胆固醇血症和AS。通过扫描电子显微镜，在apoE(－/－)组中由铁引起的细小的内皮结构损伤在野型中恶化了。然而，仅在apoE(－/－)IO组中发现了内皮功能障碍，其通过乙酰胆碱的舒张受损和对苯肾上腺素的高反应性（与一氧化氮调节降低有关）得以识别。此外，铁氧体和消炎痛在apoE(－/－)IO组的主动脉中减弱了与去氧肾上腺素的反应性。证实，apoE(－/－)IO尿液中抗氧化剂（超氧化物歧化酶和过氧化氢酶）的活性发生了变化，主动脉中环氧合酶2的表达增加，血栓素A2和前列环素代谢产物的水平升高。研究表明，慢性铁超负荷会加剧AS小鼠的AS过程并诱发内皮功能障碍，这可能是由于氧化应激以及受损内皮合成的松弛因子和收缩因子之间的失衡所致。

2铁与巨噬细胞

巨噬细胞在整个体内铁的处理以及AS斑块的发作，发展和不稳定中都是关键作用角色。铁本身可能通过对巨噬细胞的影响而影响AS。铁能够通过脂质过氧化促进冠状动脉疾病进展[7]。巨噬细胞在AS进展中起着核心作用，在AS斑块中检测到了不同亚型的巨噬细胞。在巨噬细胞中发现了两种极化表型，即M1巨噬细胞和M2巨噬细胞，M1巨噬细胞可以通过产生促炎细胞因子来增加和维持炎症反应，M2巨噬细胞是抗炎巨噬细胞，参与组织修复，两种巨噬细胞之间的平衡参与了AS的发病机制[8]。此外，脂质摄入是斑块中M1巨噬细胞分化的主要刺激因子，诱导炎症细胞因子的产生和泡沫细胞的形成，M1巨噬细胞通过旁分泌作用能够诱导平滑肌细胞增殖，从介质迁移到内膜，从而促进AS。同时，从M1细胞释放的基质金属蛋白酶－1（MMP－1）、MMP－3和MMP－9可水解纤维帽内的胶原纤维，从而导致斑块的失稳。铁过载会改变巨噬细胞的功能，如促进ROS的产生、炎症反应、泡沫细胞的形成以及最近报道的糖酵解和巨噬细胞极化。

斑块内出血（IPH）促进AS斑块的快速发展，从而在短时间内导致心血管事件。铁调素（Hepcidin）可增加铁的滞留并在菌斑中发挥促炎作用。但是，出血斑块中铁调素的表达水平仍然未知。铁调素是被肝脏合成的，体内稳态的激素调节剂，能降低血清铁水平并增加巨噬细胞内的铁聚集，它的缺乏使巨噬细胞铁含量降低，巨噬细胞炎症反应减少，从而抗AS。Li等[9]评估了铁调素在出血斑块中的表达及其潜在机制。免疫组织化学显示，铁调素表达水平在IPH区域升高，并与出血量呈正相关。通过免疫荧光证实了人斑中巨噬细胞中铁调素的表达。此外，发现柠檬酸铁铵（FAC）在THP－1巨噬细胞和小鼠腹膜巨噬细胞中诱导铁调素和白介素6（IL－6）表达。随后，在兔出血斑块中观察到了IL－6/信号转导子和转录激活子（STAT）3通路的激活。巨噬细胞用阻断IL－6/IL－6R相互作用或STAT3激活和二聚化抑制剂（STATTIC）的抗体进行预处理，结果表明FAC通过IL－6/STAT3途径诱导了铁调素的表达。该研究结果表明出血斑块中铁调素水平增加，这与巨噬细胞中铁刺激的IL－6/STAT3途径活化有关。

双重免疫荧光染色显示人和鼠AS病变中铁调素阳性巨噬细胞与氧化低密度脂蛋白（ox－LDL），TLR4，p－p65和铁蛋白轻链（ferritin－L）共定位。与ox－LDL孵育的RAW.7巨噬细胞显示TLR4，p－p65，铁调素，铁蛋白L/H，CYP27A1，CD36，过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPARγ），肝X受体α（LXRα）和ATP结合盒转运蛋白A1/G1（ABCA1/G1），以及增加的细胞内不稳定铁池水平和脂质蓄积。脂多糖加剧了Ox－LDL诱导的铁保留和脂质蓄积，但被TLR4拮抗剂TAK－阻断。此外，柠檬酸铁铵（FAC）或外源铁调素可增强由ox－LDL触发的巨噬细胞TLR4/NF－κB途径的活化和起泡，但铁调素沉默或使用铁螯合剂则可减轻这种作用。同时，加入铁调素可刺激CD36介导的Dil标记的ox－LDL摄取，并抑制巨噬细胞中的LXRα－ABCA1/G1途径依赖性胆固醇外排，后者被27－羟基胆固醇逆转，但进一步被环孢菌素A加重。铁被困在AS斑块巨噬细胞中会导致胆固醇不平衡引发的泡沫细胞形成，这是由斑块巨噬细胞中的铁调素独特但很大程度上未知的自分泌形成而引起的，这是通过暴露于TLR4/NF－κB途径暴露于斑块巨噬细胞而引起ox－LDL生成[10]。考虑到巨噬细胞铁调素自分泌触发的铁保留和胆固醇不平衡之间的复杂恶性循环，这些发现可能为AS的“铁假说”提供新的思路。

核受体及其辅因子调节AS发展中的关键病理生理过程，这些核受体的转录活性受核受体共加压子（NCOR）的控制，该支架蛋白构成了大型共受体复合物的基础。Oppi等[11]制成了髓样细胞特异性NCOR1基因敲除小鼠，并与低密度脂蛋白受体（Ldlr）基因敲除杂交，以研究巨噬细胞NCOR1在AS中的作用。研究结果显示，髓核细胞特定受体1（NCOR1）的髓细胞特异性删除加剧了小鼠的AS发展。巨噬细胞NCOR1缺乏导致泡沫细胞形成增加，促炎性细胞因子表达增强，以及以较大的坏死核心和较薄的纤维帽为特征的AS病变。NCOR1的免疫代谢作用是通过抑制小鼠和人类巨噬细胞中的PPARγ靶基因介导的，从而导致CD36清道夫受体表达增强，并随后增加ox－LDL的摄取。在人类AS斑块中，NCOR1的表达降低而PPARγ显著增加，并且与未破裂的颈动脉斑块相比，该PPARγ在破裂中更明显。该研究结果提示，巨噬细胞NCOR1阻断了促AS的功能。血清铁超载可能影响了NCOR1－PPARγ的结合，导致AS患者斑块巨噬细胞促AS。

3铁与炎症

动脉壁内巨噬细胞的积累是AS斑块的突出特征，巨噬细胞受到各种斑块微环境刺激的影响，例如氧化脂质，细胞因子和衰老的红细胞，从而极化为两种主要的表型，称为促炎性M1和抗炎性M2巨噬细胞。在AS的出血区，一旦暴露于铁，M1巨噬细胞对铁的螯合会导致无法控制的促炎表型，从而损害伤口愈合，而M2巨噬细胞吞噬凋亡细胞和衰老的红细胞。M1巨噬细胞是不稳定斑块中的突出表型，其中斑块肩上含有巨噬细胞主要是M1表型的标志物，而包含坏死脂质核心含量巨噬细胞的纤维帽表达了M1和M2亚型的标志物[12]。Hu等[13]不使用apoE缺陷型小鼠模型来研究低铁饮食（＜0mg羰基铁/kg），高铁饮食（25,mg羰基铁/kg）对体内AS的影响。研究结果显示，高铁饮食可在apoE缺陷型小鼠中显着富集CD68。另外，高铁饮食也极大地诱导了转化生长因子β，肿瘤坏死因子α，白介素6（IL－6），IL－23，IL－10和IL－1β的水平。此外，铁负荷促进了巨噬细胞的炎症反应。巨噬细胞极化是一个过程，通过该过程巨噬细胞可以表达激活巨噬细胞的各种功能程序。可以观察到铁负荷巨噬细胞向促炎性巨噬细胞表型极化。FAC促进骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）中M1巨噬细胞的极化。该研究结果表明，铁负荷通过诱导炎症和增强巨噬细胞的糖酵解而加剧了AS的发展。

Shidfar等[14]探讨了血清铁对氧磷酶－1（PON－1），高敏C反应蛋白（hs－CRP）和ApoB的影响。该研究纳入了76名缺铁性贫血的妇女，随机分配患者接受mg的二十二碳六烯酸（DHA）或含铁片的安慰剂，每天一次，持续12周。在研究开始和结束时，通过测量血清铁，铁蛋白，PON－1，hs－CRP水平和ApoB/ApoA－I比率来评估参与者。在补充DHA的组中，血清hs－CRP降低，而在安慰剂组中ApoA－I降低。两组的血清PON－1浓度和ApoB/ApoA－I比率均无显着差异。铁补充与DHA结合可能对缺铁性贫血的妇女的血清hs－CRP产生影响。

4铁与血管平滑肌功能

血管平滑肌细胞（VSMCs）在血管稳态和张力调节中起关键作用，病理情况下VSMCs从收缩表型转换为合成表型，造成血管硬化和官腔狭窄，导致包括AS，肺动脉高压等血管疾病的发生[15]。铁过载可引起VSMCs增殖、凋亡、活性氧产生、表型转换和钙化等功能障碍[16]。动物实验表明，铁主要沉积在动脉中膜，使斑块内的VSMCs获得了巨噬细胞样表型，铁过载的VSMCs出现迁移，胶原减少和泡沫细胞和脂质含量增加，形成不稳定斑块，易于破裂。在VSMCs中铁的积累也创造了一个促氧化的微环境，有利于泡沫细胞的发育和斑块的易损性。

5铁与线粒体功能线粒体是多功能细胞器，可主动或被动地驱动细胞功能障碍或死亡。某些触发因素使得部分线粒体产生、释放ROS，通过“活性氧引起的活性氧释放”(ROS－inducedROS－release，RIRR)机制，正反馈性诱发周边正常线粒体产生、释放大量的ROS，即导致ROS激增;引起线粒体膜电位振荡，mPTP的开放，导致外膜破裂及线粒体不可逆损伤;随之基质肿胀，外膜破裂，细胞色素C等凋亡信号分子释放，导致细胞凋亡或死亡，即线粒体是铁过载引起的VEC损伤的靶细胞器。过量的ROS抑制二甲基氨基水解酶II（DDAHII）和积累ADMA，ADMA降低NO合成，产生更多的ROS，从而循环和往复，ROS形成一个恶性循环。此外，过量的ROS进入线粒体，激活RIRR机制，并形成另一个恶性循环。这两个循环共同导致ROS爆发，导致线粒体功能障碍，进而损害VECs。因此，中断任何一步，上述循环可以结束，防止损伤的发生和发展[17]。6铁蛋白与代谢异常

铁蛋白是铁体内平衡的关键元素，与以亚临床炎症为特征的慢性疾病有关，例如原发性高血压和2型糖尿病，在不同的临床环境中显示出预后价值。一项荟萃分析评估了铁蛋白水平与代谢综合征及其各个成分之间的关联，该研究入选了26项研究（5项前瞻性），并对21项研究进行了荟萃分析。荟萃分析结果显示，铁蛋白增加导致代谢综合征的危险（OR=1.78），再调整了肝损伤指标的研究（元回归系数=－0.34）和体重指数（BMI）（元回归系数=－0.27）。在代谢综合征组成成分中，高铁蛋白（OR=1.96）和高葡萄糖水平（OR=1.60）相结合与代谢综合征相关性最强。高铁蛋白浓度的上限与高甘油三酸酯最相关（元回归系数=0.22）。该研究结果提示，高甘油三酯和血糖与铁蛋白更相关，肝损伤和BMI似乎影响铁蛋白－代谢综合征的关联[18]。

Sciacqua等[19]调查了铁蛋白是否与动脉硬化（AS）（AS的早期指标）有关，以及它是否可以在不同糖耐量的高血压患者中充当炎症与AS之间关系的调节剂。该研究入选了例新诊断的未经治疗的高血压患者。研究结果显示，在例患者中，有例表现出正常的糖耐量（HT/NGT），例糖耐量受损（HT/IGT）和45例糖尿病（HT/T2DM）。从第一组到第三组，铁水平显着降低，转铁蛋白和铁蛋白显着升高。HT/IGT和HT/T2DM患者的颈股脉搏波速度（PWV）值明显更高。PWV与铁蛋白，hs－CRP，转铁蛋白直接相关，与MATSUDA指数成反比。铁蛋白是PWV的最强决定因素，也影响hs－CRP与PWV之间的关系。随着铁蛋白值的增加，由hs－CRP的固定增加引起的PWV估计增加。该研究结果提示，铁蛋白是动脉僵硬的独立危险因素，并且是炎症和PWV之间关系的强的影响因素。

小结

铁在AS发病机理中的作用最初主要与它催化高反应性游离氧自由基的形成和AS脂蛋白氧化的能力有关。后来，人们发现该机制更加复杂。AS是一种慢性纤维增生性炎症过程，铁通过增加以及直接的氧化应激，可以控制天然和适应性免疫反应。在动脉壁内，铁会影响所有参与AS过程的细胞类型（单核细胞/巨噬细胞，内皮细胞，血管平滑肌细胞和血小板）。大多数细胞内铁结合在铁蛋白中，而氧化还原活性铁形成不稳定的铁库。动脉斑块内的促炎性和抗炎性巨噬细胞在细胞内铁含量方面以及最可能在其不稳定的铁库方面有所不同。然而，血浆铁蛋白与细胞内不稳定铁池之间的关系尚未完全阐明。

参考文献：医院

医院心脑血管专家

曾医院分院心内科主任

医院学术委员会主任

中国高血压联盟理事

中国心力衰竭学会委员

中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长

中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员

天津医学会心血管病专业委员会委员

天津市心脏学会理事

天津市心律学会委员

天津市医师协会高血压专业委员会常委

天津医学会老年病专业委员会常委

天津市医师协会心力衰竭专业委员会委员

天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

天津市医药学专家协会专业委员会委员

天津市中西医结合学会心脑同治专业委员会常委

《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床医师杂志》特邀审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志》审稿专家

发表论文篇，其中第一作者篇，参加著书11部

出诊时间

周二上午（专家诊区2诊室）

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