绝经对慢性肾脏病的影响

大多数透析依赖的慢性肾病5期（CKD5D）的女性患者都在绝经后年龄组。传统绝经的定义不适用于CKD5D期患者，因为在激素替代治疗（HRT）或肾移植后这些患者的月经可以恢复。治疗血管舒缩的症状仍然是HRT的主要指征，但没有专门在CKD或肾移植人群中做过剂量研究。

与此类似，绝经对心血管疾病和骨质疏松的风险影响在健康人群中已得到很好的描述，但绝经在加速CKD/肾移植中所起的作用还有待探索。缺乏数据和对治疗特异性的指导，使得绝经对机体的长期影响成为临床肾脏病中最被忽视和最不被重视的患者问题之一。为此，KavithaVellanki和SusanHou两位学者在最新一期的AJKD杂志上发表综述，详细阐述了绝经对慢性肾病患者的影响。

序言

年时，女性约占美国透析人口的40%左右。大部分女性都在绝经后年龄组，但是对与绝经有关的临床表现的正确筛查策略和治疗方法却知之甚少。由于缺乏数据，强调CKD时或肾移植后女性健康的指南很少。年NKF-DOQI指南建议遵循北美更年期学会（NAMS）的指南在CKD女性中使用激素替代治疗（HRT）。

NAMS分别在年和年分别两次更新指南。年NAMS不仅提倡在绝经后使用HRT治疗中-重度的血管舒缩症状，还提倡在高危女性患者中应用HRT以预防骨质疏松。年更新的指南推荐周期性重新评估持续性HRT的获益与风险，并建议HRT在年龄≥60岁或绝经超过10~20年的女性中获益风险比值较低。

KDOQI指南对于年和年NAMS指南对于HRT在CKD患者或肾移植患者中的应用更新修订未做任何新的评论或推荐。缺乏治疗的数据和指南使得长期绝经对CKD的影响这一问题成为临床肾脏病医生认识不足和最为忽视的问题。

CKD中的早期绝经

绝经的定义是月经未来潮至少12个月，伴随促卵泡激素（FSH）浓度增加至30mIU/L。指的是排卵周期停止后月经永久停止。

在健康女性中，排卵停止反映了卵巢促排卵功能丧失，这又导致雌二醇产生减少。绝经的年龄取决于卵巢滤泡的闭锁率而非实际数目。CKD或肾移植后的卵泡闭锁率尚不清楚。

在绝经前年龄组的CKD5D期女性中做出绝经的诊断可能有点困难。有报道接受HRT和溴隐亭治疗的已停经的绝经前CKD5D期女性患者在成功的肾移植之后出现月经重新来潮。因此，长期绝经可以是一个相对状态，应该在绝经前年龄组的CKD5D期女性中测定血清FSH的水平加以证实。

停经在CKD5D期的女性患者中很常见。上个世纪80年代报道的发生率50%。据报道，与普通人群相比（51~52岁），CKD5D期患者绝经的中位年龄提早大约5年（46~48岁）。早在CKD3a期患者中就有报道早期绝经（45岁）。值得注意的是，统计CKD患者绝经发生率的数据来自于自我报告的调查问卷，并不总是有测定的FSH的水平。

在普通人群中，社会经济水平低、营养不良、生活在高海拔地区、月经周期长度、吸烟史、遗传和家族史都被认为是早期绝经的危险因素。但是CKD和肾移植后的患者是否也有相同的危险因素并不清楚。CKD时出现绝经的年龄还有可能取决于CKD和/或透析龄，但是没有纵向研究的数据支持或反对该理论。

尿毒症环境下卵巢滤泡闭锁率加速可能是CKD5D期时早期绝经的原因之一，而下丘脑垂体轴的破坏、氧化应激和持续性炎症也可能在其中起作用。在CKD5D期时，催乳素、内啡肽和瘦素等激素水平的升高可能都参与了下调下丘脑分泌促性腺激素释放激素。有报道称与普通人群相比，绝经的CKD5D期女性雌二醇水平很低。

普通人群中，较大年龄才出现绝经与较长的总体生存率和预期寿命、骨质疏松和心血管疾病风险以及全因死亡率风险降低有关。但是，乳腺癌和妇科肿瘤的风险增加。然而，CKD时早期绝经与上述这些结局之间的关系还需要进一步研究。

成功的肾移植和移植物功能稳定有望快速改善下丘脑-垂体-卵巢轴并恢复正常的月经周期和生育能力，能使许多育龄期年轻女性（约70%）成功怀孕。通常在移植后的6个月内可见到月经周期恢复，月经周期妇女排卵周期的排卵率与健康妇女相似。肾移植后恢复正常月经周期后再次出现绝经的年龄还有待探索。

血管舒缩症状

在健康女性中，绝经常常伴有血管舒缩症状，被称为「潮热」，通常伴有寒战。血管舒缩症状常常是暂时性的，在绝经前（30%~50%）和绝经后（30%~80%）妇女中都有报道。具体的病理生理机制还不清楚，温度调节功能障碍导致周围血管过度扩张和出汗被认为是一种可能的机制。

由于之前已存在血管疾病伴动脉硬化和内皮功能受损，因此血管舒缩症状可能较少发生于CKD中。在绝经后妇女中，血管舒缩症状与冠状动脉钙化的发生率和严重程度降低有关，而且这一关联独立于传统的心血管危险因素。但是，CKD女性和肾移植女性中的数据还很缺乏。

中-重度血管舒缩症状的治疗仍然是HRT的使用指征。一项荟萃分析发现，与安慰剂组相比，HRT减少了健康女性中75%的症状发作频率并且减轻了症状的严重程度。CKD患者或肾移植后患者中没有此项数据。约有6%~11%的年龄45岁的女性CKD5D期患者接受HRT。

各种剂型的雌激素/孕激素都可以（口服制剂、经皮贴剂、局部凝胶/洗剂、阴道内药膏/片剂和阴道环），都能有效缓解血管舒缩症状。

CKD中的HRT

在CKD患者或肾移植受者中使用HRT治疗血管舒缩症状的最佳剂量、疗程以及风险获益比还不清楚。虽然雌激素主要是在肝脏/胃肠道代谢，但CKD能改变外源性雌激素的药代动力学。

与健康女性相比，CKD5D期患者血清雌二醇水平较高（分别是43.5pg/ml和53.2pg/ml）。透析液中雌激素和雌二醇的清除率很低。KDOQI指南建议在CKD中使用50%~70%剂量的β-雌二醇。雌二醇水平处于何种水平时风险大于收益并不清楚。

在肾移植受者中使用HRT对移植物功能的长期影响尚未见报道，但有报道28%~30%女性出现肝功能恶化，这也是停止治疗最常见的原因。钙调磷酸酶抑制剂和雌激素都是经过细胞色素P酶代谢的，一起使用会降低彼此的代谢，导致清除延迟。低剂量的雌激素凝胶中已有报道他克莫司毒性，因此在接受HRT的肾移植受者中需要严密监测肝功能和钙调磷酸酶抑制剂的浓度。需要在肾移植受者中进行强调HRT安全性的大型临床试验。

有报道称，绝经后女性中长期HRT会增加冠心病、静脉血栓和卒中的风险。CKD是所有这些不良事件的已知风险因素，HRT则会进一步增加这些风险。同样，性激素对肾脏疾病的影响仍存在争论。动物模型中发现，雌性动物较雄性动物CKD进展更快。雌激素的肾脏保护作用归因于逆转转化生长因子β（TGF-β）活性和下调肾素-血管紧张素系统。但是在普通人群和CKD人群的大型队列研究中均未证实女性较男性CKD进展慢。

还有在大部分研究中，评价性别差异对CKD结局的影响不是主要的研究目标。没有纵向研究来评价长期HRT对CKD进展的影响。

绝经后CKD女性中的CVD

高血压和左心室收缩功能不全的患病率急剧上升，绝经后女性中CVD的风险也急剧增加（差不多3倍）。雌激素缺乏被认为在其中起主要作用。早期绝经与CVD死亡率增高有关，但是早期绝经在CKD或肾移植后加速CVD风险的作用机制还不清楚。

HRT通过增加HDL水平，降低LDL和总胆固醇水平改善了血脂谱。但有研究报道称HRT对心肌梗死和致死性冠心病没有显著的获益。随后的二次分析提示，年轻女性在绝经早期开始HRT有相对获益。以目前可得的数据分析，在普通人群中不推荐HRT作为CVD的一级或二级预防，同样的原则也适用于CKD患者或肾移植受者。

绝经后骨质疏松

对健康女性绝经后骨疾病的传统认识不适用于CKD女性。

CKD与钙、磷、PTH和维生素D代谢异常有关，所有这些都对骨骼健康造成不利影响，通常被称为矿物质和骨代谢紊乱（MBD）或肾性骨病。绝经对CKD-MBD的影响还不清楚。

在围绝经期，对骨骼健康或CKD-MBD有关的代谢指标的纵向研究还很缺乏。目前来自于横断面研究的数据，大部分来自于CKD5D期，没有性别特异性。

据报道，全球范围内CKD5D期患者髋关节骨折和其它所有骨折的发生率是普通患者的1.8~8.0倍。DOPPS研究的数据显示，CKD5D期时髋关节骨折发生率是0.89%，所有骨折的发生率是2.6%。

高龄、女性、之前有肾移植史和较低的血清白蛋白水平都是新发骨折风险的预测因子。很有可能绝经后CKD女性较绝经前的同龄人相比，骨折风险更高。

绝经后骨质疏松的诊断

在CKD中做出绝经后骨质疏松的诊断具有挑战性。WHO使用DXA测量的BMD分类是基于在绝经后白人女性中的骨折风险做出的。女性骨质疏松的定义是使用DXA测定的BMD较20岁健康女性的骨质量峰值（Tscore）低2.5个SD。

同许多研究一样，在初始研究中没有特别纳入CKD女性或肾移植后女性。最近在CKD3~5D期患者中开展的前瞻性研究报道了DXA检测的低BMD与骨折风险之间的关联和普通人群中的关联相似。因此，年KDOQI的CKD-MBD指南建议，在CKD3a-5D期患者中检测BMD以评估骨折风险。

因为没有生化指标的组合能够足够精确，骨活检是确定骨疾病类型最可靠的方法。但骨活检是有创性检查，需要丰富经验，在临床实践中不能常规开展。与年的指南相反，年KDIGO指南不推荐在CKD4~5D期时使用抗吸收治疗之前常规进行骨活检。缺乏随机对照试验来评价目前预防和治疗骨质疏松的方法在CKD女性的有效性和不良反应。

绝经后骨质疏松治疗方法的选择

绝经后骨质疏松女性的治疗取决于CKD的程度。目前为止，还没有前瞻性纵向队列研究来比较在CKD4~5D期患者中常规使用的不同治疗方案之间的有效性和不良反应。目前已有的数据是从事后分析中推测出来的。

CKD3~5D期患者中普遍存在维生素D缺乏。虽然已知补充维生素D有助于改善CKD患者PTH的浓度，但缺乏补充维生素D和钙对CKD患者绝经后骨质疏松有效性的数据。年更新版的KDIGO指南未对CKD3~5D期补充钙和维生素D进行任何评价。

雷洛昔芬，一种选择性雌激素受体调节剂，可以增加CKD3~4期患者髋部和脊柱的BMD，降低椎体骨折的风险，而不增加不良反应。在绝经后CKD5D期的妇女中使用雷洛昔芬也有报道改善了腰骶椎的骨密度。

在普通人群中，双磷酸盐被广泛用于治疗和预防骨质疏松。在双磷酸盐的研究中，存在肾脏疾病是一个排除标准，但是很多受试者都处在CKD1~3期阶段，在CKD4~5D期禁忌使用双磷酸盐。

口服双磷酸盐的生物利用度很低（1%：静脉%）。40%~60%的双磷酸盐被骨吸收，剩余的以原形形式经过肾小管排泄。在普通人群中，双磷酸盐在骨头中的半衰期超过10年，慢慢释放回血循环中。这些药物在CKD4~5D期时的半衰期还不清楚。

目前已有的用于治疗CKD患者骨质疏松的双磷酸盐制剂有：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸和伊班磷酸盐。事后分析报告汇总数据表明，在CKD3期，阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠都能增加BMD，降低骨折风险。虽然没有报道不良反应，但是在CKD4~5D期中的有效性并没有强有力的数据，因此在CKD4~5D期时禁用。

相似地，由于eGFR35ml/min/1.73m2是排除标准之一，唑来膦酸和伊班磷酸盐在CKD4~5D期时也禁用。在肾功能正常并有潜在恶性肿瘤的女性患者中使用唑来膦酸和伊班磷酸盐，有报道产生局灶节段肾小球硬化。

Denosumab是一种与受体激活的核因子-κB配体（RANKL）结合的人类单克隆抗体，阻断RANKL与RANK（是位于破骨细胞表面，防止破骨细胞形成的一种受体）相互作用。在事后分析中，在CKD3~4期的患者中，Denosumab增加了BMD，降低了骨折风险。在CKD4~5D期患者中有报道低钙血症，因此推荐密切监测血钙水平，在低钙血症时避免使用。

特立帕肽，一种重组人类PTH，是唯一被批准用于骨质疏松治疗的合成代谢剂。在CKD3期PTH水平正常的成人中有报道，其呈剂量依赖性的增加BMD，并降低骨折的风险，伴有暂时性的高钙血症。特立帕肽在CKD4~5D期时禁用。

最重要的是，所有治疗绝经后骨质疏松的药物的药理临床试验都排除了基线PTH水平升高的患者。大部分绝经后骨质疏松的女性和CKD4~5D期的患者都有继发性甲旁亢，目前已有的数据不能外推到这样的病人。因此，对于这些绝经后骨质疏松的女性患者，应该在纠正CKD-MBD后根据个人的骨折风险进行个体化的治疗。

图1CKD时骨质疏松治疗的流程

图2CKD时治疗骨质疏松的药物种类及其剂量

肾移植后绝经后骨质疏松

据报道，肾移植后的头6个月内骨量快速丢失，糖皮质激素被认为是罪魁祸首。绝经在移植后骨量丢失中的作用还不清楚。推荐补充维生素D和钙以预防激素诱导的骨质疏松，但是已有的数据不支持这一策略。

在肾移植和其它实体器官移植受者中，双磷酸盐被证实能减少骨量流失并改善BMD，但是这一益处能否转化为降低骨折风险还有待证实。双磷酸盐在器官移植受者中获益的不确定性也反映在年的KDIGO指南中，指南只对双磷酸盐在移植后的头12个月里治疗骨质疏松进行了2D级别的推荐。目前没有数据支持在移植的1年之后在肾移植受者中使用双磷酸盐。

虽然缺乏强有力的数据，许多中心还是使用DXA进行骨质疏松的年度筛查，并使用双磷酸盐治疗肾移植受者的骨质疏松，而不论是否绝经。

绝经期CKD女性性功能障碍

在接受透析的女性患者中性功能障碍发生率很高。内分泌异常，尤其是雌激素产生减少导致阴道干燥和性交痛，以及尿毒症环境是导致CKD时性功能不全的主要因素。

成功肾移植后的人群中性功能障碍的发生率显著低于透析人群，但是高于普通人群。免疫抑制剂可能在其中起作用。

在一项纳入多个国家CKD5D期女性患者的横断面研究中，受试者的平均年龄58.8岁，84%受试者报告有性功能障碍。性功能障碍与年龄、抑郁症状、受教育程度较低、绝经、糖尿病和利尿剂治疗独立相关。

一项波兰的研究纳入了18~45岁的继发性闭经并且血清雌激素水平很低的患者，她们报告与安慰剂相比，HRT改善了性活动和性欲。但在绝经后女性中没有此类数据报告。

低剂量的HRT可以改善绝经后CKD女性的性功能是合理的，但缺乏解决这一问题的研究。

本文结论和将来研究的方向

目前，在CKD3~5D期患者和肾移植受者中绝经研究数据的缺乏，限制了治疗方案的选择，潜在地影响了女性绝经后或其它方面的生活质量。前瞻性的纵向队列研究应该着眼于从围绝经期到绝经后转换期间下丘脑-垂体轴和骨矿物质代谢紊乱、HRT的最佳剂量和疗程、HRT治疗血管舒缩症状和性功能障碍的风险获益比值、目前治疗CKD4~5D期患者和肾移植受者骨质疏松的方案的有效性和不良反应等方面的研究。

病例介绍

一位68岁的CKD4期白人女性患者，eGFR25ml/min/1.73m2。双能X线吸收测定法（DXA）提示右髋关节严重的骨质疏松，骨密度（BMD）T评分低于平均值2.5个SD。

她CKD的病因是长期高血压造成的，血压控制良好。既往无糖尿病或冠心病。2年前曾有左髋关节骨折的手术史。既往曾有一年30包的吸烟史，2年前戒烟。她体型偏瘦，BMI20kg/m2。

就诊当时的用药史包括：呋塞米40mgqd；赖诺普利20mgqd；维生素D0Uqd；辛伐他汀10mgqd。

她被转诊至骨质疏松的专科医生处行进一步治疗。

实验室检查如下：甲状旁腺激素（PTH）58pg/ml，维生素D31ng/ml，血钙9.2mg/dl，血磷4.2mg/dl，血清尿素氮61mg/dl，血肌酐2.58mg/dl。

骨质疏松专家向肾病专家咨询有关Denosumab在骨质疏松中的使用事宜。

病例分析

由于该患者的PTH水平在CKD的正常范围内，并且在过去的一年里保持相对稳定，血钙和血磷水平也在参考范围内，考虑到她骨折的高风险，肾脏科专家与骨科专家就如何治疗她的骨质疏松进行了商讨，建议其进行骨活检，但是该患者拒绝行有创性操作。

在仔细回顾了骨质疏松治疗方案的选择后，由于给药方便（每6个月给药一次），患者选择了Denosumab治疗。肾脏科专家建议她在使用Denosumab后监测血钙水平，开始的第一个月里每2周监测一次，之后每个月一次。同时还建议她，如果复查DXA影像学未观察到BMD的改善，重新就诊，为明确诊断商量骨活检事宜。

编辑

徐德宇

题图

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