多基因风险评分的个人和临床效用中

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Genetics发表了一篇有关SNP与疾病风险评估的雄文（PMID:），为了帮助读者理解这些科学上的概念，游侠邀请安塞斯（北京）生物技术有限公司的三位同道进行了翻译，游侠进行了校对，如有翻译不准，敬请谅解！因为篇幅较大，分为三部分。

多基因风险评分的个人和临床效用（上）

多基因风险评分的发展

在回顾那些支持多基因风险预测效用的证据之前，我们简要地描述PRS本身的发展和评估。有关考虑PRS发展的详细讨论，特别是需要对临床使用的PRS进行适当校准，请参阅Chatterjee等人的深入研究。简而言之，PRS常被计算为个体携带的风险等位基因数量的加权总和，其中风险等位基因及其权重由基因座定义及其测量的效应取决于全基因组关联研究检测。在某些情况下，比全基因组统计意义更低的阈值被用来提高或估计总体可预测性，通常以牺牲普遍性为代价。在其他情况下，可以重新校准模型来说明通常在发现群组中被夸大的效应量的偏差，以解释每个疾病相关基因座内的多个连锁变体，以重新估计感兴趣的亚表型的效应大小，或调整可能影响模型普遍性的种族或人口统计学因素。然而，最常见的方法是在文献中报道的易感基因座上风险总和的简单方法，但可能没有针对预测能力进行优化。对PRS效用的评估通常通过确定其是否可以结合临床风险因素来将人群划分为绝对风险的差异程度足够大的类别来驱动临床或个人决策（图1）。

图1

从历史上看，基于GWAS的遗传风险评估的应用已经根据其全面区分患病和非患病个体的能力进行了可能不恰当的评估，通常通过受试者工作特征曲线下的面积（AUC）来量化，画一个真阳性率（敏感性）对假阳性率（特异性）的图。AUC相当于患病个体的预测风险高于无病个体的预测风险的总体概率；它没有向任何单一个体或群体提供任何关于预测的绝对风险的信息。换句话说，AUC是一种最适合于诊断测试的人群水平指标，其主要目的是将患病和非患病个体分离。然而，遗传风险信息的相关用例是预后，预测特定结果（例如疾病的发作）在每个个体或群体中发生的可能性（图2）。

图2风险分层与风险预测的对比，两种评估模型B要优于A

虽然多基因风险评估的最终目标可能是通过完整核算每个个体的疾病遗传易感性而对整个人群进行全面分层，但更现实和实际的目标是根据遗传因素与临床风险因素的结合确定疾病风险高的一部分人群。返回到BRCA1和BRCA2检测示例来说明这种差异。我们不认为仅通过BRCA1和BRCA2检测能够全面地将所有女性的乳腺癌遗传易感性分类，我们也不期望BRCA1和BRCA2检测能够完全识别出全部的乳腺癌遗传风险较高的女性。相反，我们期望BRCA1和BRCA2测试能够识别出高风险女性的一部分，当然一些BRCA1或BRCA2突变检测呈阴性的女性由于其他未检测到的遗传因素而可能具有较高的遗传风险。我们不排除某些特殊情况下，由于一些无法衡量的保护性遗传因素，一些BRCA1或BRCA2突变阳性的女性实际上处于平均或低遗传风险。

同样，PRSs的直接效用应该根据多基因风险检测“阳性”个体的概率风险来判断。个人层面的PRS值通常用于根据百分位数临界值（即前1％，前10％等）将人群分为不同的风险等级，这就导致了每层的个体被分配了不同程度的概率风险。请注意，在每一层的个体中，风险并不是精确定义的，就像每个BRCA1或BRCA2阳性个体的风险都没有精确定义一样。

将PRS检测考虑为阳性的阈值取决于传递给位于PRS层级界限上的个体的疾病风险概率水平，通常与其他临床风险因素所传递的风险相结合，和与预期干预相关的风险和收益之间的平衡（图1）。一般来说，如下所述，医学界已经确定了适当的风险与利益阈值证明某些医疗干预措施的合理性—干预措施的侵入性或风险性越大，干预措施必须减轻的绝对风险水平越高，以证明其干预措施应用的合理性。

多基因风险评分的效用

我们可以基于三种主要的干预措施对PRS效用进行大致分类：基于PRS的治疗干预（PRS在治疗或预防疾病的干预措施选择中所起的作用）;基于PRS的疾病筛查（PRS在决策和疾病筛查的解释中所起的作用）;和基于PRS的生活规划（即使在没有可提供的预防措施的情况下PRS可提供的个人效用）。PRS的效用在很大程度上取决于疾病特异性和干预特异性风险以及益处之间相当复杂的相互作用，使得普及变得困难。因此，我们回到关于发达国家中主要的遗传性死亡原因的例子，以回顾支持PRS在这些干预类别中的作用的证据（图3）。

图3多基因风险评分等级的风险和收益。

基于PRS的治疗干预。对疾病的个体化管理是精准医学理念的核心，通常会采用遗传因素来实现个性化医疗保健。最近关于冠状动脉疾病PRSs与预防性使用降胆固醇疗法的研究证实了PRSs在优先化治疗干预方面的潜在效用。美国预防服务工作组指出，目前的指南，建议年龄在40到75岁之间有风险的人群开始使用低剂量至中等剂量的他汀类药物预防首次心脏病发作（一级预防），风险人群包括至少一个心血管不良事件（肥胖，糖尿病，高血压或吸烟）的风险因素和10年心脏不良事件的绝对风险10％，或10年心脏不良事件绝对风险为7.5-10％。在这种情况下，通过考虑他汀类药物疗法的潜在危害与益处来做出最终决定。然而，他汀类药物的使用并非没有争议。作为心脏病发作的一级预防，服用他汀类药物5年的人中只有不到2人避免了心脏病发作或中风，而人中有1人因治疗而患上糖尿病。其他专业学会推荐了替代指南，所有这些都包含了某种形式的临床风险计算，众所周知，这种指导方法高估了绝对风险。这种不确定性需要个性化的选择来开始终生的他汀类药物治疗——这种不确定性已被证明可以通过使用冠状动脉疾病PRS来部分解决。

尽管冠状动脉疾病PRS并未显著改善一般人群心脏病发作风险的整体分层，但结合临床风险评估，PRS可能会修改某些个体的预估风险，使其综合风险达到或高于推荐开始进行他汀类药物治疗的风险（图1）。为此，大量研究表明，冠状动脉疾病PRS是有效的，不需要考虑家族病史，可用于鉴定一些从开始使用他汀类药物治疗中获益更多的高危人群。Mega等和Natarajan等表明，在冠状动脉疾病遗传风险最高的五分之一患者中，冠状动脉不良事件的风险（风险比）增加约30％；一旦开始他汀类药物治疗进行一级预防，这些患者的心脏病发作或冠状动脉疾病相关死亡的10年风险相对风险降低约45％。中度多基因风险个体（60％位于五分之二至五分之四风险中的个体）的结果不同，其相对风险降低约25％，而遗传风险最低的五分之一的个体没有或几乎没有统计学益处。同样地，Tikkanen等和Ripatti等研究显示，冠状动脉疾病PRS导致约12%的个体从总体中等风险类别重新分类为高风险类别，从而转化为更强的他汀类药物使用建议。此外，当他们被告知有冠状动脉疾病的遗传风险时，遗传风险较高的个体更有可能开始并坚持他汀类药物治疗。最后，新发表的文献表明，全基因组PRS可以识别出风险增加%的前2.5%的个体，这相当于与家族性高胆固醇血症相关的不良冠状动脉事件风险，这将导致积极的降胆固醇治疗建议。

基于PRS的疾病筛查。研究结果也证实了PRSs在癌症疾病筛查中的应用。美国预防服务工作组指出，目前的指导方针建议对50岁以上的妇女开始两年一次的乳房x光检查，并考虑到在40岁至49岁之间开始进行乳房x光检查的个人风险因素。这一基于年龄的标准是由不同年龄点乳腺癌的平均年龄风险和假阳性乳房x光检查结果造成的损害风险之间的平衡来定义的。基于这一风险-收益阈值，乳腺癌PRS结合已知的临床风险因素，发现有16%的人可以在40岁时做出明智的决定开始筛查，因为他们的风险超过了平均50岁的风险。另外，32%的人可能会推迟筛查，因为他们50岁时的风险低于平均40岁时的风险。在结直肠癌中也有类似的结果，在这种情况下，基于PRS的推荐建议PRS最高的百分之十的个体在42岁，而PRS最低的百分之十的个体在52岁时进行结肠镜检查。

PRSs还可以帮助解释高假阳性率的筛查试验，其中前列腺癌筛查是最臭名昭著的。美国预防服务工作组建议不要进行前列腺特异性抗原(PSA)筛查，因为对良性疾病的误报和过度治疗所造成的危害大于其益处。前列腺癌是相当普遍的疾病，九分之一的男性在其一生中都会患这种疾病，这使得这个建议变得复杂。然而，侵袭性疾病导致的死亡并不常见，约占被诊断为前列腺癌的男性的1%。尽管大多数前列腺癌是良性的，前列腺癌仍然是男性癌症死亡的第二大原因，而且即使最初发现的时候是低风险疾病，往往也会发展成需要治疗的疾病。前列腺癌PRS已被证明有助于识别疾病风险显着升高的男性，他们从PSA检测中获得更大的风险-收益平衡。具体来说，通过PSA测试检测侵袭性前列腺癌的阳性预测值在遗传风险最高的5%人群中约为25%，而在普通人群中约为12.5%。PRS评分在前50％的个体占所有侵袭性前列腺癌病例的76％，前20％的个体占42％。重要的是，前列腺癌PRS并不特定于侵袭性疾病，因此其用于优先PSA筛查的用途仅解决了假阳性PSA检测的问题，而不是过度治疗良性疾病。使用额外的临床风险因素和作为平衡竞争的个体的健康风险的积极监测计划可能有助于确定治疗是否必要。因此，PRS有可能优先为前列腺癌高危人群进行筛查，并对阳性检测后采取的行动进行适当的咨询。

作者介绍

马懿，西安交通大学生物工程学士，西安交通大学医学院法医系直接攻读博士，澳大利亚昆士兰大学生物医学科学系博士，墨尔本BakerIDI心脏病与糖尿病研究所分子心脏病实验室研究员，医院实验诊断中心博士后。

陈菲云，三峡大学生物化学与分子生物学硕士研究生，现任安塞斯（北京）生物技术有限公司医学部产品经理。

李凡，北京工业大学生物医学工程博士研究生，现任安塞斯（北京）生物技术有限公司医学部遗传咨询师。

敬请期待下一部分！

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