当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病炎症 > 重磅著名心血管专家郑刚教授糖尿病患者阿司
当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病炎症 > 重磅著名心血管专家郑刚教授糖尿病患者阿司
阿司匹林（Aspirin,ASA）能够阻止血小板黏集形成阻塞，因此可以预防心血管疾病（CVD）。早期全球多项临床研究提示，ASA对CVD一级和二级预防，对缺血性脑卒中的二级预防有显著疗效，是目前循证医学证据最多的药物之一[1]。在年欧洲心脏病学会年会上，哈佛大学和牛津大学的研究团队分别报告了两项大型临床试验的结果：对于CVD危险中等的中老年人以及糖尿病患者，用ASA预防CVD的发生，基本没有益处[2]。糖尿病是冠心病的等危征，糖尿病患者使用ASA作为CVD预防应视为二级预防而非一级预防，应该是没有争议的[3]。为什么没有出现早期糖尿病患者使用ASA作为一级预防获益的证据？为什么糖尿病患者长期的低剂量ASA治疗与CVD事件发生率降低并不相关，但与消化道出血风险明显增加相关？本文回顾最新发表的有关ASA预防CVD指南,可能对上述问题的解答有一定的帮助。
01
糖尿病患者使用阿司匹林
一级预防的最新证据
1.1不赞成糖尿病患者使用阿司匹林一级预防的证据
自多年前人类合成ASA以来，其已经从最早的解热、镇痛、抗炎药发展成有效防治CVD的基本治疗药物。因为ASA作为预防策略，具有潜在的获益和危险并存，所以近年人们对ASA一级预防提出不同的看法和争论[4]。
ASCEND研究是关于ASA在糖尿病CVD一级预防中应用的最大研究，这是一项随机对照析因设计研究，共纳入了例年龄≥40岁并且在基线时无CVD证据的糖尿病患者。患者随机分为每日mg肠溶ASA或安慰剂。研究结果显示，出血风险随着患者的CVD风险而增加，譬如在高风险人群（5年风险10%）ASA在每人中可以减少11人的血管事件，但却增加10人的严重出血[5]。该研究提示，对年龄≥40岁并且在基线时无CVD证据的糖尿病患者，没有证据表明，低剂量ASA能降低严重ASCVD事件的风险。然而，即使在高CVD风险的患者中，严重心血管事件的绝对降低率与主要出血风险升高相似[6]。
JPAD试验是一项随机开放标准对照试验，入选例日本糖尿病且无CVD患者使用低剂量ASA进行CVD一级预防。平均随访10.3年发现，低剂量ASA不降低CVD事件危险（HR=1.14）。多变量COX比例风险模型在校对年龄、性别、血糖控制、肾功能、吸烟、高血压和血脂紊乱后，结果也相似（HR=1.04）。对每个危险因素进行分层分析也未发现有显著性差异（P0.05）、意向敏感性分析结果也相同（HR=1.01）。ASA组的胃肠道出血显著增加（P=0.03），但显著出血性卒中发生率无显著性差异[7]。Kokoska等[8]进行了一项荟萃分析，入选了6项研究、涉及例糖尿病且无CVD使用低剂量ASA患者。随访10.1年发现，与对照组相比，ASA组未降低全因死亡率（HR=0.93）和动脉粥样硬化事件的危险。ASA使出血（OR=2.53）、胃肠道出血（OR=2.14）危险增加，但没有增加出血性卒中危险。
1.2支持糖尿病患者使用阿司匹林一级预防的证据
Amirsadri等[9]对伊朗心血管危险分层男性患者使用ASA一级预防心肌梗死进行了评价，采用Markov模型计数使用ASA预防心肌梗死每获得一个校正质量生命年（quality-adjustedlifeyears，QALY）的效价比（cost-effectivenessratios，ICERs）最合理。除外其他因素外，采用ASA预防心肌梗死每获得一个QALY的ICERs仅为美元。该研究提示，采用ASA进行心肌梗死预防比任何方法效价比最高。
Karmali等[10]进行了一项预防CVD药物使用的系统回顾和荟萃分析，比较了ASA对致死性和非致死性CVD一级预防有效性和安全性。结果显示，在入选的15项采用ASA一级预防CVD试验中，与对照组相比，可降低10%发生CVD事件的危险（HR=0.90）。但是，ASA有增加出血的危险（HR=1.54）。该研究支持用ASA进行CVD一级预防。Dehmer等[11]进行了有关ASA对无症状的高血压、高胆固醇血症一级预防获益和效价比的研究。结果发现，使用ASA作为美国成年人CVD一级预防的费用远低于对高血压和高胆固醇血症筛查和治疗的费用。每获得一个质量校对生命年ASA、高血压和高胆固醇血症筛查及治疗分别为2、和美元，每人采用ASA一级预防节省了31美元。该研究结果提示，采用ASA进行CVD一级预防效价比最高。
JPAD2队列研究是观察参加JPAD试验人群中尿白蛋白阴性的糖尿病患者使用低剂量ASA一级预防作用。平均随访8.5年后、意向分析显示，低剂量ASA不增加尿白蛋白发生率（HR=1.17）；治疗分析显示的结果也相同。多变量分析显示，老年、肌酐升高、糖化血红蛋白升高、高血压患者的尿白蛋白水平升高，而低剂量ASA不增加蛋白尿危险，也不影响糖尿病患者的肾小球滤过率[12]。Kunutsor等[13]进行了一项ASA对糖尿病患者一级预防心血管和全因死亡事件的随机对照试验的更新荟萃分析，共入选10项随机试验。结果显示，与对照组相比，ASA可显著降低主要心血管事件（HR=0.90）。特定亚组分析提示，基线CVD危险对ASA一级预防主要心血管事件有影响。使用ASA在5年以上，可显著降低心肌梗死危险。ASA剂量和使用时间对卒中一级预防有显著作用，ASA可增加出血的危险，但无显著性差异。更新的证据支持糖尿病患者使用低剂量ASA进行一级预防。
阿司匹林对2型糖尿病（T2D）患者的一级预防具有不确定的益处。AbiKhalil等[14]评估了阿司匹林的一级预防是否对T2D合并心力衰竭（HF）患者有益。选择英国多中心前瞻性初级保健数据库健康改善网络的数据，纳入了T2D合并HF患者，这些患者年龄≥55岁，既往无心肌梗塞和/或冠状动脉疾病、卒中、外周动脉疾病或心房颤动。比较了确诊HF合并T2D后服用阿司匹林与未服用阿司匹林的结局，并评估了剂量超过75mg的作用。该研究的主要结局是全因死亡率和HF住院治疗的综合结果;次要结局是非致死性卒中、非致死性心肌梗死或大出血。服用阿司匹林的患者有例，未服用阿司匹林的患者有例。平均年龄为75.3岁，53.9％为男性，平均随访为5年。在倾向评分匹配和进一步多变量调整后，阿司匹林与主要结果和全因死亡率显著降低相关（分别有HR=0.88）;并且其与非致死性心肌梗死（HR=1.66）和非致命性卒中（HR=1.23）的风险增加有关。阿司匹林组患者的大出血和HF住院率没有显著升高（HR分别=0.68）。剂量超过75mg并未发现额外的益处。由此可见，在患有T2D合并HF的患者中使用阿司匹林进行一级预防可降低全因死亡率[15]。
Berkelmans等[16]采用瑞典根据糖尿病注册中例T2DM患者资料。分析ASA使用是否可以降低心血管事件CVE的危险。结果显示，控制血脂、血压、血糖和使用ASA一级预防德国方式可使CVE危险降低27%（HR=0.83）。该结果获得ADVANCE、ACCORD,ASCOT和ALLHAT-LLT-试验,SMART和dEPIC-NL队列及苏格兰糖尿病注册(总计：例)的证实。
02
对临床证据的
解读
ASA是药物研发史上预防CVD最广泛的一种药物，并且进行了大量的多中心、设计良好、大规模随机对照研究来评价ASA对无CVD的糖尿病患者一级预防的价值，到目前为止，ASA对糖尿病无CVD患者的一级预防效果仍不清楚[17]。早期ASA试验入选了大批低危的参试者，观察指标主要集中在心肌梗死和卒中，结果提示ASA可显著降低男性心肌梗死和女性卒中的危险[18]。近期的研究集中在老年、使用有对心血管有益的具有循证医学证据药物较高、心血管危险分层较高的人群，观察指标更广泛。结果是未发现ASA一级预防的获益，争议的出现促发新的有关ASA试验的进行[19]。
2.1糖尿病患者血小板对ASA反应
糖尿病患者具有较高的血小板活性和血小板聚集能力，因此具有较高ASCVD危险。为了验证这种猜测，Bonaventura等[20]检索文献发现，糖尿病患者血小板活性并不高，也没有出现血小板粘附、激活和聚集过高的现象。作者推测可能是糖尿病患者其他的代谢异常导致动脉粥样硬化血栓形成。此外，糖尿病患者对ASA抵抗也可能是糖尿病患者ASA一级预防效果欠佳的另一个重要的原因。从近期获得的临床证据看，糖尿病患者使用ASA一级预防获得的不是净的获益。但是，对于CVD危险较高并无胃肠道出血危险的糖尿病患者，各国指南仍推荐ASA作为糖尿病患者一级预防。
Al-Sofiani等[21]评估了糖尿病状态所致的血小板对阿司匹林反应的差异。通过阿司匹林反应性遗传研究（GeneSTAR）队列中例成人（例糖尿病患者，例无糖尿病个体）评估了服用阿司匹林（81mg/天，持续14天）前后的血小板反应，这些患者有早发CVD家族史。该研究的主要观察指标为体内血小板活化情况[尿血栓素B2（TXB2）]、体外血小板聚集[激动剂为花生四烯酸、二磷酸腺苷、胶原]以及血小板功能分析仪-关闭时间（PFA-CT）。虽然糖尿病患者在服用阿司匹林前体内血小板活化较高，但服用阿司匹林后体内血小板活化减少的情况与非糖尿病患者相似。同样，根据糖尿病状态，服用阿司匹林后多种体外血小板测量值的降低也相似。在针对年龄、性别、种族、BMI、吸烟、血小板计数和纤维蛋白原水平进行调整后的回归分析，服用阿司匹林后，糖尿病患者与非糖尿病个体相比体内血小板活化仍然较高（P=0.04），但调整服用阿司匹林前的水平后这种差异有所减弱（P=0.10）。在完全调整的模型中，服用阿司匹林后的任何体外血小板指标均未发现基于糖尿病状态的差异。由此可见，体外血小板对阿司匹林的反应与糖尿病状态没有差异，表明血小板对阿司匹林的反应没有内在差异。相反，应研究外在因素对血小板功能的影响，以进一步深入了解阿司匹林用于糖尿病的一级预防。
2.2糖尿病治疗药物
近年研究中糖尿病患者所接受的降糖药物大多数是对心血管有益的药物，如二甲双胍、过氧化物酶增殖体活化型受体γ受体激动剂吡格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。而早期的研究大多使用对心血管无益的药物，如磺脲类等。此外，糖尿病患者充分接受有循证医学证据的预防CVD药物，如他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂。所以采用ASA预防糖尿病患者CVD的效果就不会像早期研究那样明显[22]。
2.3使用ASA剂量
第三个原因是低剂量ASA不能降低糖尿病患者CVD危险可能与ASA药物动力学和糖尿病患者相关的血小板异常不一致。每天一次的ASA不能充分和完全灭活血小板活性，ASA作用比较短（半衰期大约为15~20分钟）。新生的血小板进入循环中被激活，减弱了ASA对糖尿病患者的抗血小板的作用。与正常人相比，糖尿病患者的血小板更活跃、代谢的更快，每天一次的ASA短时间对糖尿病患者血小板的抑制不足以减少CVD危险。未来应探索糖尿病患者每天2次使用ASA或与氯吡咯雷联合使用、使用新型的缓释（24小时缓释）ASA制剂[23]。
Bonaventura等[24]通过数据库检索发表到年2月文献，结果分析，低剂量ASA对糖尿病患者CVE危险无显著影响并可增加出血的风险。原因是糖尿病对血小板有高反应性，糖尿病患者血小板粘附能力增加，血小板活性提高，目前所采用的低剂量ASA不能抑制血小板活性。
03
最新发表的糖尿病患者
阿司匹林一级预防指南
1.1年美国糖尿病学会糖尿病诊疗标准
美国糖尿病协会（AmericanDiabetesAsso-ciation，ADA）更新并颁布了年糖尿病诊疗标准。基于最新研究证据，新指南对糖尿病患者的综合管理策略进行了更新，其中关于ASA预防CVD方面的主要内容总结如下[25]。年龄≥50岁并伴至少1项危险因素（早发CVD家族史、高血压、血脂异常、吸烟、蛋白尿）的糖尿病患者CVD风险明显增高，若不伴出血高危因素应考虑接受ASA进行一级预防。CVD风险无明显增加的患者不推荐ASA治疗。伴有多种其他CVD危险因素但年龄50岁的患者，需根据患者具体情况决定是否予以阿司匹林治疗。
在糖尿病患者使用ASA进行二级预防方面，新版指南仍然延续了上一版指南的观点。虽然近年来一些研究结论质疑AS在糖尿病患者心血管事件一级预防中的地位，但对于心血管事件风险明显增高的糖尿病患者，应用ASA进行一级预防获益大于弊。对于不合并CVD的糖尿病患者，是否应用ASA的主要依据在于CVD风险的评估。年ADA糖尿病诊疗标准推荐CVD高危的糖尿病患者接受ASA一级预防，而对于低危糖尿病患者不主张使用ASA进行一级预防。
1.2年中国2型糖尿病防治指南
年中国2型糖尿病防治指南关于ASA预防CVD方面的主要内容总结如下[27]:
对于ASA一级预防的推荐：年龄（男性和女性）≥50岁，并有至少另外1项主要危险因素（早发CVD家族史，高血压，血脂异常，吸烟，或慢性肾病/蛋白尿），且无出血高风险。中危患者（非老年患者伴1个或多个危险因素，或老年患者不伴危险因素）是否应用需要临床具体判断。患者是否愿意长期应用ASA也应当考虑。年龄≥80岁或30岁的人群和无症状的外周动脉粥样硬化（狭窄程度50%）人群，目前证据尚不足以作出一级预防推荐，需个体化评估。ASA不推荐在CVD低危患者（如年龄50岁的男性和女性，糖尿病不伴有主要CVD危险因素）中应用，因为其有限获益可能会被出血风险冲淡。
从目前中美两国糖尿病管理指南看，对于年龄≥50岁的CVD高危患者推荐接受ASA一级级预防，不主张年龄≥80岁或30岁低危患者接受ASA进行一级预防。CVD高危糖尿病患者或合并有CVD的糖尿病患者应接受ASA进行一级和二级预防，不能看到近期发表的几项不利于ASA预防CVD的研究就终断了ASA的治疗。
小结
糖尿病是CVD的一个重要的危险因素，也是心血管事件初发和复发的一个直接的原因。糖尿病患者死亡的主要原因是CVD，因此为了降低糖尿病患者的死亡率。糖尿病患者使用ASA进行一级预防的目的是避免心血管危险因素触发CVE的发生，从目前获得的循证医学证据看，对糖尿病患者采用ASA进行CVD的二级预防基本没有争议，只是对ASA的一级预防提出了质疑[28]。分析发生质疑的原因可能与糖尿病患者血小板活性增加，目前使用ASA剂量和现代糖尿病药物治疗使糖尿病患者动脉粥样硬化斑块稳定，斑块破裂的机会降低，ASA预防斑块破裂后血小板聚集引发的血栓形成能力在降低，而ASA出血危险仍然存在。根据最新的糖尿病患者使用ASA一级预防的临床证据，中美糖尿病管理指南均推荐采用ASA对高危的糖尿病患者进行CVD的一级和二级预防。大多数指南不推荐年龄≥80岁或30岁低危患者接受ASA进行一级预防。对糖尿病CVD高危患者在使用ASA进行一级预防时，应充分评估获益和出血风险。总之，目前我国的糖尿病高危患者是使用ASA一级预防不足而非使用ASA过量。
参考文献
[1]NewmanJD,SchwartzbardAZ,WeintraubHS,etal.PrimaryPreventionofCardiovascularDiseaseinDiabetesMellitus.JAmCollCardiol,,70(7):-.doi:10./j.jacc..07..
[2]GazianoJM,BrotonsC,CoppolecchiaR,etal;ARRIVEExecutiveCommittee.Useofaspirintoreduceriskofinitialvasculareventsinpatientsatmoderateriskofcardiovasculardisease(ARRIVE):arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.Lancet,,():-.doi:10./S-(18)-X.
[3]XingY,TanKC.Aspirinforprimarypreventionofcardiovascular
Diseaseindiabetes.JDiabetesInvestig.Jan13.doi:10./jdi..[Epubaheadofprint]
[4]PatronoC,MoraisJ,BaigentC,etal.AntiplateletAgentsfortheTreatmentandPreventionofCoronaryAtherothrombosis.JAmCollCardiol,,70(14):-.doi:10./j.jacc..08..
[5]BowmanL,MafhamM,WallendszusKetal;ASCENDStudyCollaborativeGroup.EffectsofAspirinforPrimaryPreventioninPersonswithDiabetesMellitus.NEnglJMed,,(16):-.doi:10./NEJMoa.
[6]BowmanL,MafhamM,StevensW,etal;ASCENDStudyCollaborativeGroup.ASCEND:AStudyofCardiovascularEventsiNDiabetes:Characteristicsofarandomizedtrialofaspirinandofomega-3fattyacidsupplementationin15,peoplewithdiabetes.AmHeartJ,198:-.doi:10./j.ahj..12..
[7]SaitoY,OkadaS,OgawaH,etal;JPADTrialInvestigators.Low-DoseAspirinforPrimaryPreventionofCardiovascularEventsinPatientsWithType2DiabetesMellitus:10-YearFollow-UpofaRandomizedControlledTrial.Circulation,,(7):-.doi:10./CIRCULATIONAHA...
[8]KokoskaLA,WilhelmSM,GarwoodCL,etal.Aspirinforprimarypreventionofcardiovasculardiseaseinpatientswithdiabetes:Ameta-analysis.DiabetesResClinPract,,:31-39.doi:10./j.diabres..07.
[9]AmirsadriM,SedighiMJ.Cost-effectivenessevaluationofaspirininprimarypreventionofmyocardialinfarctionamongstmaleswithaveragecardiovascularriskinIran.ResPharmSci,12(2):-.doi:10./-..
[10]KarmaliKN,Lloyd-JonesDM,BerendsenMA,etal.DrugsforPrimaryPreventionofAtheroscleroticCardiovascularDisease:AnOverviewofSystematicReviews.JAMACardiol,,1(3):-.doi:10.1/jamacardio...
[11]DehmerSP,MaciosekMV,LaFranceAB,etal.HealthBenefitsandCost-EffectivenessofAsymptomaticScreeningforHypertensionandHighCholesterolandAspirinCounselingforPrimaryPrevention.AnnFamMed,,15(1):23-36.doi:10./afm..
[12]OkadaS,MorimotoT,OgawaH,etal;InvestigatorsfortheJapanesePrimaryPreventionofAtherosclerosiswithAspirinforDiabetestrial.IsLong-TermLow-DoseAspirinTherapyAssociatedwithRenalDysfunctioninPatientswithType2Diabetes?JPAD2CohortStudy.PLoSOne,,11(1):e.doi:10./journal.pone..
[13]KunutsorSK,SeiduS,KhuntiK.Aspirinforprimarypreventionofcardiovascularandall-causemortalityeventsindiabetes:updatedmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.DiabetMed,34(3):-.doi:10./dme..
[14]AbiKhalilC,OmarOM,AlSuwaidiJ,etal.AspirinUseandCardiovascularOut如何确诊白癜风如何抑制白癫疯扩大
转载请注明：http://www.ctongt.com/gbyz/3668.html
