当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病炎症 > 米树华教授血糖波动与急性冠状动脉综合征
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急性冠脉综合征（Acutecoronarysyndrome,ACS）是上世纪80年代以来提出的诊断概念，是由于冠脉粥样斑块受到侵蚀，破裂，继发血栓形成引起冠脉血流完全中断或极度降低的病理生理改变，从而导致心肌缺血的一组临床综合征，它包括了ST段抬高型心肌梗死（STsegmentelevationmyocardialinfarction,STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（Non-STsegmentelevationmyocardialinfarction,NSTEMI）和不稳定性心绞痛（UnstableAngina,UA）。
ACS是严重威胁人们生命健康的一种常见心血管疾病。全球每年有超过一千万的ACS新发病例，而且在每年死于心血管疾病的大约万人中有一半以上死于ACS。ACS患者常伴随有血糖代谢异常。在全球范围内开展的NAVIGATOR研究显示例合并急性冠脉综合征的患者高血糖（糖尿病前期和糖尿病）发生率为65.9%。国内的一项相关研究调查了新诊断的糖代谢异常在无糖尿病史的ACS患者中的发病率，结果发现糖代谢紊乱者占总人数的67%，亦说明在无糖尿病史的ACS患者中，糖代谢紊乱十分常见。糖代谢紊乱不但会增加ACS患者住院并发症的危险，还是影响患者存活率的独立预测因素。近年来，人们更深刻地认识到糖代谢异常并不仅仅局限于血糖水平的升高所带来的影响，剧烈的血糖波动有可能给机体造成更严重的危害。血糖波动是指机体血糖在一定时间内变化的离散趋势，是评估糖尿病患者血糖控制的指标之一。随着动态血糖监测系统(continuousglucosemonitoringsystem，CGMS)的应用，越来越多的研究人员及临床工作者逐渐认识到，传统的血糖“金三角”（糖化血红蛋白HbA1c、空腹血糖和餐后血糖）已不能充分解释血糖异常所带来的危害，血糖值在高峰与低谷之间的剧烈波动现象不容忽视。血糖波动可能是完善糖代谢异常评估的一个重要指标，其对于在临床诊疗中如何全面掌握和正确评价ACS患者的糖代谢状况具有重要意义。
1血糖波动概述人们对血糖波动的由来已久。二十世纪70年代以来就有学者先后尝试用平均血糖波动幅度(meanamplitudeofglycemicexcursion，MAGE)、血糖标准差(standarddeviationofbloodglucoselevel，SDBG)等参数描述血糖从高峰到低值的漂移幅度。然而，既往获取反映血糖波动的数据主要来源于自测血糖值，虽然其使用方便、快捷，但测定的仅为某个时间点的血糖值，常容易遗漏一天中血糖动态变化的重要信息，缺乏对患者血糖变化的全面了解。CGMS自年在美国上市以来，在优化糖尿病患者的血糖管理上较传统的指测血糖仪具有显著的优越性。目前的CGMS技术主要有回顾性CGMS和实时CGMS两种，我国目前临床主要应用的是回顾性CGMS技术。这种血糖监测技术将感应探头放置于患者腹部皮下组织，每10s接受1次电信号，每5min获得的平均值转换成血糖值储存起来，每天可储存个血糖值，通过输入指测血糖值进行校正，可进行72h的血糖监测。
CGMS为我们全面评估患者血糖状况提供详尽的数据。血糖波动参数通常包括日内血糖波动、日间血糖波动、餐后血糖波动以及严重低血糖风险等。目前常用的日内血糖波动的参数有MAGE、SDBG、最大血糖波动幅度(LAGE)、血糖波动于某一范围的时间百分数或曲线下面积、M-值等；日间血糖波动的评估参数包括空腹血糖变异系数和日间血糖平均绝对差(MODD)等；餐后血糖波动参数包括餐后血糖峰值与达峰时间，以及餐后血糖波动的幅度、时间与曲线下面积增值等；严重低血糖危险的评估参数主要有低血糖指数等。其中MAGE是目前被公认为反映血糖波动的“金标准”。血糖波动的正常参考值一直是人们的焦点。年中国动态血糖监测临床应用指南根据国内开展的一项全国多中心研究结果，公布了中国20?69岁人群动态血糖参数正常参考值（见表1）。
2ACS患者血糖波动的原因正常人的血糖如同心率、血压的变化是处于波动的状态，具有一定的节律性，这主要是由垂体肾上腺轴的脉冲式兴奋和进食活动决定的。有研究揭示了血糖波动(用变异系数CV值表示血糖波动程度)在不同血糖代谢人群中的差别:血糖调节正常、血糖调节受损和糖尿病患者血糖CV分别是15.9％、28.7％及34.6％，差异有统计学意义，说明正常人血糖波动很小，血糖波动幅度增大是血糖代谢紊乱的征象。
近年的研究报道发现ACS患者急性期时可伴有明显的血糖波动。年我们的研究发现与稳定冠心病患者相比，ACS患者住院期间的日内、日间和餐后血糖波动幅度均明显增大。ACS时血糖波动增高的具体机制尚未完全清楚，根据目前的临床和实验研究结果，可能有以下几方面的原因:
①机体的应激反应。多数学者认为，在无糖尿病病史的ACS患者中，血糖升高为应激反应所致。ACS急性期时机体应激反应使肾上腺皮质及髓质激素分泌大大增加，生长激素及脂肪酸也处于高浓度状态，从而促进糖原分解和胰高血糖素的分泌，并抑制胰岛素的分泌，进而导致血糖升高。也有学者认为，急性心肌缺血时机体启动心脏的自我保护机制，激活阿片系统，引起体内大量内源性阿片肽释放，使血浆β内啡肽水平迅速升高。而高浓度的β内啡肽有抑制胰岛素分泌的作用，从而引起血糖陡增。但也有部分学者认为，ACS时血糖升高与应激无关，它是机体的一种重要的防御机制。机体通过适度的升高血糖浓度可以暂时供给梗死周围组织能量，改善其能量代谢，减少进一步的缺血性损伤。
②未诊断的糖代谢异常在ACS时显现。GAMI（GlucosetoleranceinPatientswithAcuteMyocardialInfarction）研究中AMI患者分别在出院时、出院3个月和12个月时接受口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检查，发现血糖异常比例分别为67%、66%和65%，结果不但说明AMI患者存在很高比例的糖代谢异常，而且主要是由于糖代谢紊乱引起的持续性高血糖，而不仅仅归因于应激状态引起的一过性高血糖。
国内的一项调查也发现AMI时首次诊断为糖尿病的患者，其平时大部分已有糖尿病或糖耐量异常的存在。胡大一、潘长玉等通过多中心研究描述了中国冠心病患者的糖代谢状态特征，研究结果显示，在无糖尿病史或通过空腹血糖检查未能诊断为糖尿病的冠心病患者中，OGTT结果显示26.9%的患者有糖尿病，37.3%的患者葡萄糖调节受损。
③未经合理控制的餐后高血糖和治疗不当导致的低血糖也是加重血糖波动的重要因素。
④ACS患者治疗时的葡萄糖液输注也可能是导致血糖波动的另一个原因（但应是次要因素）。
3血糖波动对ACS预后的影响ACS的糖代谢异常与患者不良心血管事件密切相关。大量研究已证实ACS患者住院期间血糖升高预示近期预后不良，糖代谢异常患者冠状动脉多支病变的发生率明显高于糖代谢正常者。年HuY等研究发现，在中国的2型糖尿病患者中餐后血糖波动是影响患者颈动脉硬化的独立危险因素。日本学者Nasu等发现糖尿病患者冠脉病变斑块的体积、钙化程度和坏死核心体积均明显高于非糖尿病患者。另一项研究也发现与非糖尿病ACS患者相比，糖尿病合并ACS患者的冠脉斑块不稳定性更加显著。年我们对例因胸痛住院行冠脉造影的T2DM患者进行了住院期间的CGMS监测，结果发现反映日内血糖变异性的MAGE是独立于HbA1c影响T2DM患者冠心病发生的危险因素，而且MAGE还与患者冠脉病变的严重程度密切相关。
VERONA糖尿病研究中一项对老年糖尿病患者10年的回顾性调查发现，空腹血糖变异性是2型糖尿病患者长期死亡率的独立预测因子，血糖波动性对于死亡率的影响大于单纯高血糖。另有一项发表于年的临床研究入选了名ICU住院患者，研究者对患者的血糖情况与死亡率作了分析发现，ICU患者的死亡风险不仅与平均血糖水平有关，还与血糖波动幅度有关。年我们发表于DiabetesCare的一项前瞻性研究观察了例急性心肌梗死患者入院时血糖、HbA1c和MAGE对其1年心血管事件发生的影响，结果显示血糖变异性是影响AMI患者1年MACE事件发生的独立危险因素，其重要性甚至可能超过入院时血糖和HbA1c。还有一些研究证实通过临床干预血糖的过度波动可以使患者获益。
MeRIA(meta-analysisofriskimprovementeventunderacarbose)是对应用阿卡波糖治疗1年以上临床报道的荟萃分析，囊括了7项研究。通过应用阿卡波糖降低餐后高血糖，减少餐后血糖的过度波动，可使2型糖尿病患者(心血管事件的发生率降低35％，心肌梗死降低64％)。因此住院期间ACS患者应全面筛查有无血糖代谢异常，降低血糖波动幅度作为血糖管理的重要组成不容忽视。
4血糖波动影响ACS合并血糖代谢异常患者预后的机制探讨对于血糖稳态破坏的ACS患者来说，血糖的持续升高和过度波动现象有如“冰山一角”，隐含在内的是一系列异常的病理生理改变，如血管内皮细胞受损，黏附分子合成增加及其介导的黏附异常，多元醇通路、己糖胺通路的开放，蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)活性增强及糖基化终末产物过剩等均会加重血管损伤。体内外生物学实验已证实：波动性高血糖较持续性高血糖具有更显著的危险性。Quagliaro等在不同糖浓度环境培养人脐静脉内皮细胞时发现波动性高血糖较稳定性高血糖可更强烈地激活蛋白激酶C，与此同时，波动性高血糖使细胞凋亡增加也最为显著。Piconi等同样发现波动性高血糖组内皮细胞内硝基酪氨酸（氧化应激的指标）显著增加。研究发现由于PKC活性增强，NAD(P)H氧化酶的激活启动了细胞凋亡机制，并且无论是波动性高糖还是持续高糖都是通过线粒体电子传递链这一通路产生大量的活性氧来增强氧化应激损伤和诱导内皮细胞的凋亡，同时实验记录到波动性高糖组细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、E-选择素及白介素-6(IL-6)含量增加更明显。日本学者Azuma等开展的一项用Goto-Kakizaki(GK)鼠的基础研究证实，反复的餐后血糖波动会加剧单核细胞黏附到主动脉血管内皮，其作用比持续性高血糖更严重。Watada等分别在链脲菌素诱导的糖尿病模型大鼠和apo-E基因缺陷大鼠中试验，发现餐后血糖过度波动的大鼠模型中单核细胞对胸主动脉的黏附更加显著，提出血糖的波动异常可以加速动脉硬化。这些实验在分子水平上揭示，如果细胞处于剧烈波动的糖环境，受到的损害较持续性高血糖环境更大。Monnier等研究发现机体氧化应激反应的程度与急性血糖波动水平密切相关，而氧化应激的增强干扰NO介导的血管舒张反应，损害血管内皮功能。Ceriello等在对DM患者的研究中也发现波动性高血糖比持续性高血糖对血管内皮功能的损害更严重，氧化应激反应也更强。
5争议与展望尽管众多试验肯定了血糖波动与靶器官血管病变有着密切关联，仍有一些学者提出了不同的观点。Kilpatrick等在对DCCT研究的数据分析后发现，在1型糖尿病患者MBG相似的情况下，血糖变异性与患者视网膜病变和肾脏病变的风险增加无关，因此不支持血糖波动是糖尿病微血管并发症的独立危险因素，仍然强调HbA1c在预测糖尿病远期微血管病变上是唯一的标准，其与心血管疾病危险度的相关性较血糖的波动更密切。ASIA(TheAu-to-SurveillanceInterventionActive)研究随后对Kilpatrick的研究作出了回应，质疑DCCT研究提供的血糖数据反映1型糖尿病患者血糖真实波动情况的合理性，提出使用CGMS得到的数据对回答这个问题可能起到举足轻重的作用。Wentholt等研究1型糖尿病患者血糖波动，发现虽然1型糖尿病的氧化应激增强了，但血糖波动与氧化应激的增强没有明显关联。年荷兰学者Sieglelaar等重新分析了HEART2D研究的数据，认为在接受两组不同的胰岛素治疗方案的AMI糖尿病人群中，虽然一组患者的血糖波动水平有所改善，但患者的心血管事件并未相应明显减少，因此认为血糖波动可能与患者心血管预后无关。由于既往的多项研究中血糖波动的评估方法和参数不尽统一，有的仅用数次的指血血糖，不能很准确的反映患者血糖的实际波动状况。
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