学术荟萃王洪巨MTHFRC677T

王洪巨

蚌医院

医学博士，教授，主任医师，现任蚌医院院长...

　　年6月《中国心血管病报告》发布：心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。近年来越来越多的研究　　研究对象：前瞻性入选－12至－04期间在我科行冠状动脉造影确诊的皖北汉族CHD患者例，男性人，女性人，平均年龄（62.5±10.8）岁。根据MTHFRCT基因多态性结果，分为CC型组、CT型组和TT型组。全部研究对象在试验前签署知情同意书。

研究方法：

　　(1)冠心病诊断标准：冠状动脉造影，由心内科专业医师操作完成，采用Judkins法行冠状动脉造影，结果判断采用年美国ACC/AHA关于心血管疾病诊断和治疗的报道。造影提示有明确冠状动脉狭窄≥70％给予冠状动脉内支架置入术，病变部位注入药物涂层支架，并详细记录患者冠脉造影结果及支架植入过程。支架植入成功标准按照国际惯例，即残余狭窄≤20％，TIMI3级血流。采用Gensini评分对每支血管病变狭窄程度进行定量计算,由2位熟练的心脏科医师独立评估，计算均值。　　(2)高血压的诊断标准：参照年《中国高血压防治指南》和WHO/ISH《高血压指南》的诊断标准：收缩压（SBP）≥mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90mmHg。　　(3)H型高血压诊断标准：伴有同型半胱氨酸升高（HCY10μmol/L）的原发性高血压。　　(4)排除标准：严重的肝肾功能不全，造血系统疾病，感染性疾病，肿瘤及其他消耗性疾病等患者；半年内已服用叶酸、VitB6、VitB12及其他内分泌疾病影响血浆Hcy者。　　(5)例患者入院次日清晨空腹分别抽取肘静脉血5ml于肝素钠抗凝、EDTA抗凝和无抗凝剂的试管中，肝素钠管送至检验中心进行血糖、血脂、C反应蛋白等生化指标分析；EDTA管送至心肺实验室，采用扩增阻滞突变系统－聚合酶链反应检测MTHFRCT基因的多态性、采用基因芯片技术和荧光定量PCR检测CYP2C19基因的多态性、采用高效液相色谱法测定血浆HCY水平；无抗凝剂管送至心肺实验室采用电化学发光法检查血浆FA水平。　　(6)围手术期内常规应用阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、低分子肝素钙、他汀类药物；单硝酸异山梨酯片、ACEI/ARB和美托洛尔缓释片的应用根据患者心率和血压调整；对患者住院期间严密观察。　　统计学处理：采用SPSS17.0统计软件包对数据进行分析处理。计量资料用均数±标准差（±s）表示。组间比较用方差分析。分类资料的描述采用构成比，比较采用χ２检验。P0.05为差异有统计学意义。

2结果

　　2.1研究对象基线资料比较：在MTHFRCT位点上：三组观察对象在年龄、性别、血压、吸烟、冠心病的药物基线治疗上均无明显差异；三组观察对象心绞痛和心肌梗死患者构成比均相似；两组观察对象血清胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、C反应蛋白、尿酸等生化指标上差别均无意义。表1三组观察对象基线资料比较（±s）　　G：空腹血糖UA：尿酸TC：胆固醇TG：甘油三酯HDL：高密度脂蛋白胆固醇LDL：低密度脂蛋白胆固醇CRP：C反应蛋白CR：肌酐　　2.2三组观察对象基因多态性分布特征：在MTHFRCT位点：CC型组78例（25.2％），CT型组例（44.2％），TT型组95例（30.6％），等位基因C频率：47.3％，等位基因T频率：52.7％。　　2.3三组观察对象血浆HCY和FA水平：TT型患者较CT型和CC型患者血浆HCY水平明显升高（F:35.,P0.05），FA水平明显降低（F:5.,P0.05），差异有统计学意义。表2三组观察对象血浆HCY和FA水平比较　　2.4对三组观察对象冠状动脉病变支数、植入支架数、药物涂层支架比例、支架直径、支架长度和Gensini评分进行统计：TT型组Gensini评分高于CT型组，CT型组高于CC型组（F:3.，P0.05）；三组观察对象在血管病变支数、支架置入数、支架直径、支架长度差异均无统计学意义（P0.05）。表3三组观察对象病变血管支数和Gensini评分比较　　2.5对血浆HCY进行危险分层（HCY15umol/l）：高HCY组血浆FA水平低于低HCY组（t=4.，P0.05），Gensini评分高于低HCY组（t=2.，P0.05）表4HCY水平与FA和Gensini评分之间关系　　2.6所有观察对象中，合并高血压者人占60％，其中H型高血压者16人占91.4％，急性心肌梗死患者较心绞痛患者血浆HCY水平、空腹血糖、甘油三酯和C反应蛋白水平明显升高（P均0.05）,FA和MTHFRCT基因分布上无明显差别。表5冠心病不同临床分型之间比较

3、讨论

　　冠状动脉粥样硬化性心脏病是心血管常见病和多发病，严重危害着全球人群的健康和生活质量。流行病学研究显示，血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平升高与心脑血管疾病有着密切的联系。在高血压、动脉粥样硬化和脑卒中等心脑血管疾病的发病机制中，高Hcy血症是一种独立的危险因素。　　高同型半胱氨酸可通过多种机制损伤血管内皮、导致靶器官的损害。其中5,10－亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是Hcy代谢过程中的关键代谢酶，其中最为常见、且与人类心脑血管疾病关系较大的突变基因是CT。CT位于MTHFR催化区域，该突变可导致MTHFR酶的活性和耐热性下降，其中CT\TT型人群的酶活性分别为CC型的65％和30％，导致Hcy代谢异常和Hcy水平升高。　　已有研究结果显示，中国高血压患者普遍存在高同型半胱氨酸、低叶酸现象，并且MTHFRCTT基因型在中国人群中频率高于其他国家。本研究结果显示，在例冠心病患者中，CC型患者78例（25.2％），CT型患者例（44.2％），TT型患者95例（30.6％），等位基因C频率：47.3％，等位基因T频率：52.7％。可见皖北汉族冠心病患者中携带T等位基因的患者是高于携带C等位基因患者的。同时，我们发现，TT型患者较CT型和CC型患者血浆HCY水平明显升高，FA水平明显降低；对冠状动脉造影结果进行分析后发现TT型组Gensini评分高于CT型组，CT型组高于CC型组，说明皖北汉族冠心病患者MTHFRCT基因的T基因突变与冠状动脉病变严重程度密切相关，且TT型患者血浆中有更高的同型半胱氨酸水平和较低叶酸水平。　　CioniG发现Hcy≥15μmol/L和脂蛋白A（Lp(a)）≥mg/L增加了急性冠状动脉综合征患者的动脉粥样硬化负荷。Hassan研究发现经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者术前Hcy水平与长期死亡率呈正相关。本研究以Hcy15umol/L为切线对所有观察对象进行危险分层后发现：高HCY组血浆FA水平低于低HCY组，Gensini评分高于低HCY组，说明血浆HCY水平与冠状动脉严重程度有关。同时我们对所有观察对象按照心肌梗死和心绞痛进行分组后发现：与心绞痛患者比较，急性心肌梗死患者血浆Hcy水平、空腹血糖、甘油三酯和C反应蛋白水平明显升高,FA和MTHFRCT基因分布上无明显差别，说明血浆Hcy水平与冠心病的临床表型有关，心肌梗死患者较心绞痛患者机体有更高的代谢紊乱和炎症反应状态。　　高Hcy的发生与叶酸的缺乏相关，叶酸在人体吸收后，转化合成四氢叶酸，可以提供充足的甲基完成蛋氨酸的循环代谢，而蛋氨酸循环是参与Hcy合成的主要转化通路。NiJ等研究发现叶酸缺乏、MTHFRCT多态性和维生素B12缺乏均与血同型半胱氨酸升高的显著相关，提出补充叶酸和维生素B12有助于预防与Hcy积累相关的疾病，且在具有MTHFRTT基因型的个体中获益更大。CSPPT研究显示含有0.8mg叶酸的固定复方制剂具有预防脑卒中的有效性及安全性。但叶酸及维生素B12是否能改善冠心病患者的预后尚未见报道。本研究发现在所有观察对象中，合并高血压者占60％，其中H型高血压者占91.4％，而CSPPT基线数据表明，我国高血压患者中H型高血压比例为80.3％。说明合并冠心病的高血压患者中，H型高血压发生频率更高。在后续的研究中，我们将对合并H型高血压的冠心病患者进行叶酸的补充治疗，并进行1年以上的随访，观察补充叶酸是否可以降低冠心病患者心脑血管事件的发生率。　　综上所述，皖北汉族冠心病患者MTHFRCT基因的T基因突变与冠状动脉病变严重程度密切相关，且TT型患者血浆中有更高的同型半胱氨酸水平和较低叶酸水平。血浆HCY水平与冠状动脉严重程度和冠心病的临床表型有关。临床上应重视对冠心病患者进行MTHFR基因和HCY的筛查和管理，同时做好叶酸的合理补充，为冠心病早期筛查、危险人群早期预防和开展个体化治疗提供新思路。

作者:李妙男宣玲史晓俊周彤陈斌张骏李辉王洪巨