天麻素在心脑血管疾病中的研究进展

作者：李爽，夏豪，刘浙波，梁桂诚

天麻（GastrodiaelataBlume）为多年生兰科草本植物，其干燥块茎亦称天麻，主要产于中国的华中及华南地区。天麻具有息风、止痉、祛风除痹的功效，可以有效缓解各种肢体麻木、头痛等症状，是治疗大脑及神经系统疾病的常见药物。天麻素是天麻的有效成分之一，化学名称为4-羟甲基苯甲醇-β-D-吡喃葡萄糖苷，又名天麻苷，在体内脂化生成天麻多糖，其组成包括木吡喃糖、吡喃葡萄糖等单糖，糖链主要结构为α-吡喃型D-葡萄糖。现代药理学研究表明天麻素对机体的作用主要体现在循环系统和神经系统方面，它不仅具有镇静、镇痛、降压作用，还能扩张血管、改善心肌微循环、增加心肌营养性血流量，提高供氧能力。近年来，随着天麻素研究的不断深入，其临床应用也日益广泛。

对心血管系统的保护作用

预防心肌缺血再灌注损伤心肌缺血再灌注是导致心肌损伤的一个复杂的病理生理过程，涉及到细胞内三磷酸腺苷（ATP）水平的降低、氢离子蓄积、钙超载、氧自由基增多、炎症细胞浸润等多种因素。减轻心肌缺血再灌注损伤在急性心肌梗死治疗中占据重要作用。近年来研究发现，天麻素可以干预心肌缺血再灌注损伤的多个因素。天麻素在心肌缺血再灌注中具有保护作用，它可以增加冠状动脉血流量，降低心肌内皮素-1的表达，减轻炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的水平；它还可以减轻氧化应激、防止血栓形成、降低外周血管阻力、抑制心肌细胞凋亡。王飞等发现天麻素预处理后能降低大鼠心肌缺血再灌注损伤时心律失常发生率，改善心肌组织形态学的损伤性变化，提高心肌超氧化物歧化酶，降低乳酸脱氢酶、血清肌酸激酶和丙二醛含量，并对非选择性阳离子通道具有一定的抑制作用。YufenLi等证实在大鼠中天麻素预处理可以通过调控肌内质网Ca2+-ATP酶和磷酸钙的表达而减少细胞内钙超载，从而减少由于心肌缺血再灌注引起的损伤和炎症。杨伟等动物实验证明，天麻素对缺血的心脏具有保护作用，其作用机制与抑制炎症反应和氧化应激相关，而抑制氧化应激是通过减少丙二醛（MDA），增加过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活性实现的。还有研究表明天麻素通过抑制大鼠心肌的自噬水平从而抑制心肌缺血引起的损伤，以达到保护心肌的作用。但目前尚未进行临床研究。

对心肌肥厚的治疗作用SchlegelP等对大鼠研究表明病理性心肌肥厚可能由于机械压力超负荷、神经内分泌系统异常、多种细胞因子及信号转导通路失调引起的，神经内分泌系统包括交感神经系统、肾素-血管紧张素醛固酮系统及内皮缩血管肽，后两者包括G蛋白偶联受体及细胞钙离子信号等。ChangboZheng等通过SD大鼠实验表明天麻素通过调控钙离子感受蛋白STIM1和Orail的表达来抑制钙库操纵的钙内流，进一步产生抗心肌肥厚作用。Shu等行小鼠实验验证天麻素对心肌细胞肥大的抑制作用是通过胞外信号调节激酶1/2（ExtracelluarSignal-regulated（protein）Kinase1/2，ERK1/2）信号通路和转录因子GATA-4激活介导，天麻素通过靶向抑制ERK1/2信号通路来保护心肌肥厚和纤维化。天麻素可以改善动物心肌肥厚。目前仍处于动物研究阶段。

对高血压的治疗作用中医学认为高血压属“头痛”、“眩晕”等范畴，天麻以干燥块茎入药，归肝经，具有熄风止痉功效，近年来天麻在临床上被用于治疗高血压，且有效成分为天麻素。现代药理学研究表明，天麻素具有提高内皮细胞活性，保持内皮细胞的完整性，降低缺氧对内皮细胞的受损及内皮功能紊乱等药理作用。天麻素可以对抗儿茶酚胺类递质的缩血管效应，非竞争性拮抗电压依赖钙道（PDC）和受体活化的钙通道（ROC），阻止Ca2+内流和释放，引起血管舒张，降低血压。自由基的堆积导致高血压患者免疫功能出现紊乱，故而清除体内多余自由基抗氧化损伤也为高血压治疗的重要环节。陈湖海等通过高血压大鼠实验研究表明天麻素可降低SOD和MDA水平，通过抗脂质过氧化损伤达到血管保护作用并降低高血压大鼠的血压。Liu等通过建立自发性高血压大鼠模型实验，发现天麻素可以降低血清中血管紧张素II及醛固酮的浓度，通过降低心肌中血管紧张素I受体mRNA的表达而降低血管紧张素I受体蛋白水平，从而干预肾素-血管紧张素醛固酮系统来降低血压。张勤等选取老年难治性高血压患者63例，普通高血压患者30例，健康人群30例，检测并比较其血浆内皮素（ET）和一氧化氮（NO）含量变化；将难治性高血压患者随机分为2组：天麻素治疗组和常规治疗组；研究证明天麻素注射液可以通过调节血管活性物质的浓度达到降低老年难治性高血压患者的血压，降低ET和升高NO在患者血浆中的浓度，且其降低收缩压的作用相对较强。还有研究发现，天麻素可以降低外周血管阻力、增加动脉血流惯性以及外周血管顺应性，从而有效改善由于血管顺应性下降引起的老年高血压。

治疗冠心病心绞痛的作用陈湖海等将80例冠心病心绞痛患者分为两组，常规组患者接受西药治疗，包括硝酸酯类药物、钙离子拮抗剂等，2周为1个疗程;天麻素组患者在上述治疗的基础上给予患者静脉点滴6ml天麻素注射液+5％氯化钠或葡萄糖注射液，每天1次，2周为1个疗程。上述研究发现天麻素组心绞痛发作频率显著低于常规组，持续时间显著短于常规组，治疗总有效率显著高于常规组，心电图总有效率显著高于常规组。结论表明天麻素在冠心病心绞痛临床治疗中能够辅助降低心绞痛发作频率，缩短心绞痛持续时间，从而有效减轻患者病痛，提高患者生活质量。其机制可能将大脑皮质兴奋和抑制过程间的平衡失调恢复过来，具有中枢抑制作用。同时还能扩张血管，促进血液循环的改善，对神经系统的神经功能障碍进行调整，对血管活性物质及致痛的产生进行控制，以达到止痛目的。

改善心肌供血及微循环天麻素能够促进外周阻力的降低，对微血管及小动脉进行扩张，促进微循环血流量的增加。赵永荣等通过对比天麻素注射液与血栓通注射液在治疗椎基底动脉供血不足临床疗效中，发现天麻素注射液用于治疗椎-基底动脉供血不足疗效优于血栓通注射液，与其具有扩张血管、增加椎-基底动脉供血、改善循环、提高脑细胞抗缺氧能力、增加脑血流量、减少脑血管阻力等作用相关。天麻素在一定剂量范围内具有抗凝血、抗血小板聚集的作用。用花生四烯酸、二磷酸腺苷作诱导剂，研究天麻苷元对体内外抗血小板聚集活性的影响，结果显示天麻苷元在体内外均能显著抑制血小板聚集活性，其抑制血小板聚集的作用机制可能是通过抑制外钙内流和内钙释放达到。天麻素配伍葛根素提高抗凝及抗血小板聚集能力，从而预防大耳白兔微循环障碍，防止血栓形成。

调节脂代谢，改善动脉粥样硬化有研究表明天麻素可以通过减少高脂血症大鼠血清中的总胆固醇和低密度脂蛋白的合成来减少动脉粥样硬化斑块的形成。大鼠随着年龄的增长将伴随着血液中睾酮水平的减少，睾酮缺乏相应会带来心血管疾病的风险；MinJungKim等的SD大鼠实验发现，天麻素对切除睾丸并给予高脂饮食喂养的雄性大鼠的心血管具有保护作用，其机制是提高血液中高密度脂蛋白（HDL）、降低低密度脂蛋白（LDL）、增加葡萄糖代谢及提高胰岛素水平来调节糖和胆固醇代谢，并且通过增加其睾酮水平来增加冠状动脉血流量。梁志庆通过复制实验大鼠模型，对天麻通心脑方抗冠状动脉粥样硬化的效果研究表明，天麻素可以通过抑制冠状动脉粥样硬化模型大鼠血清炎症因子IL-6和TNF-α水平来减少血管内壁斑块形成，以达到延缓动脉粥样硬化形成的目的。

对神经系统的保护作用

对脑缺血再灌注损伤的保护作用中风是导致成人残疾的最常见原因之一，而缺血性脑卒中占中风的70%~80%。减轻脑缺血再灌注损伤成为提高急性缺血性中风疗效的关键问题。脑组织缺血缺氧超过一定时间后，机体会发生一系列的病理生理过程，如兴奋性氨基酸毒性、Ca2+超载、NO和其它自由基的氧化损伤、线粒体功能障碍和损伤、免疫炎症损伤和细胞凋亡等。天麻素可以改善脑缺血再灌注损伤，它的保护机制包括减少再灌注损伤诱导的炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的释放，抑制脂多糖对小胶质细胞抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）和促炎性细胞因子表达的上调作用，通过下调凋亡诱导因子胱天蛋白酶3（caspase-3）的表达减轻神经细胞凋亡，从而缩小脑梗死面积。天麻素呈剂量依赖性的提高脑缺血再灌注大鼠脑组织的SOD的活性，减少MDA的产生，具有良好的抗自由基损伤作用；而且天麻素可以明显提高Na+-K+-ATP酶的活性，改善脑组织能量代谢障碍。贾军乐等将只SD大鼠分为假手术组，局灶脑缺血再灌注组和天麻素治疗组，天麻素治疗组中海马脑源性神经营养因子及其受体B型酪氨酸激酶受体（TrkB）的含量于再灌注后升高，有利于受损神经元的修复。天麻素减轻缺血再灌注损伤机制复杂，仍需进一步临床研究证实。

促进神经细胞修复功能，减轻脑水肿脑缺血损伤会导致神经细胞坏死或凋亡，凋亡细胞主要为神经元，氧化应激是脑缺血及脑缺血再灌注引起神经元损伤的重要机制。天麻素能有效清除1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（1，1-diphenyl-2-trinitrophenylhydrazine，DPPH）自由基、抑制黄嘌呤氧化酶活性、提高神经细胞内SOD的表达；此外，天麻素还能够通过促进脑源性神经营养因子（BDNF）的合成，来促进多种神经元的存活和生长发育，提高神经元的生物活性，降低损伤后神经元的自然死亡率，促进突触可塑性，改变脑内神经元形态，增加突触终末密度并促进树突和轴突的生长，从而发挥对神经元的保护作用。天麻素可减少脑损伤诱导的淀粉样前体蛋白（APP）表达水平，维护钙离子稳态，降低兴奋性神经递质的神经毒性，减少神经元凋亡，并减轻脑水肿。

抗中枢神经系统衰老及改善认知功能王冰辉等采用建立一侧大脑中动脉梗塞致大鼠血管性痴呆（VD）模型，研究发现天麻素能显著降低脑内乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，提高脑内乙酰胆碱转移酶（ChAT）活性，增加脑内乙酰胆碱（ACh）含量提高脑内胆碱能系统功能，进而提高学习记忆能力。天麻素部分降低MDA含量，恢复谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和总巯基含量，从而起到抗氧化作用来改善VD大鼠的学习记忆功能。天麻素还可以通过清除自由基、减轻海马区的氧化损伤，改善血管性痴呆引起的认知障碍。β淀粉样蛋白（Aβ）被认为是老年斑的主要组成部分，也是造成阿尔兹海默症（AD）的关键毒物。小鼠实验研究表明，天麻素可以抑制Aβ的产生和聚集，并保护神经元免受Aβ诱导的损伤。

抗癫痫作用黄灵等通过对例癫痫患者分为两组，对照组服用卡马西平治疗，观察组同时服用卡马西平和天麻素治疗，发现治疗后癫痫患者的炎症因子TNF-α、IL-6、C反应蛋白（CRP）水平降低，而BDNF水平升高；表明天麻素联合卡马西平治疗癫痫可有效降低患者炎症因子水平，并能提高BDNF水平，临床上可用于癫痫的辅助治疗。天麻素不能预防癫痫发作，而是通过减少癫痫发作的持续时间，来降低死亡率或减轻神经元的丢失。ChenL等通过建立戊四氮（PTZ）诱导的癫痫发作小鼠模型，发现天麻素可以抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、环腺苷酸应答元件结合蛋白（CREB）和神经纤维蛋白基因-κB（NF-κB）的表达，提示天麻素通过抑制MAPK相关炎症反应途径而减轻癫痫发作。此外，抗氧化作用与天麻素的抗癫痫和神经保护作用相关。

改善帕金森症状黑质多巴胺能神经元死亡，导致酪氨酸羟化酶（Th）阳性神经元的丢失及纹状体多巴胺（DA）水平的降低是形成帕金森（PD）运动症状的原因。王维扬等在右侧中脑腹侧被盖区（VTA）中注射6-羟多巴胺（6-OHDA）建立PD大鼠模型，发现天麻素可以改善PD大鼠的旋转行为，增加VTA中Th阳性神经元的表达，对Th阳性神经元具有保护作用。天麻素也可以减少活化的小胶质细胞数量，下调黑质TNF-α、IL-1β等炎症因子的表达，从而减少神经元的凋亡。临床数据调查显示天麻素对PD的治疗效果仍然有限，徐德洲等对帕金森病合并轻度认知功能损害70例进行随机对照分组研究，治疗组在美多巴治疗基础上给予为期12周，对照组予以相同的基础治疗，采用蒙特利尔认知量表以及统一帕金森病评定量表对治疗组和对照组在治疗前、治疗后进行测评，结果显示天麻素治疗组患者的认知功能明显改善，尤其在视空间与执行、语言流畅及延迟记忆等方面有显著改善，提示天麻素可能是治疗PD的一种有效辅助用药。

治疗情感障碍天麻素能降低创伤后应激障碍（PTSD）大鼠模型的海马中IL-6和IL-1β水平，降低iNOS的表达和p38MAPK磷酸化，从而起到抗焦虑作用。单胺能神经递质系统中的功能障碍在抑郁症的病理生理过程中起着重要作用，调节5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和DA的活性可能是治疗该疾病的重要靶点。Chen等在9周龄雄性Sprague-Dawley大鼠中通过强迫游泳试验诱发抑郁样症状，发现天麻素的抗抑郁作用与降低单胺代谢和调节细胞骨架重塑相关蛋白表达有关，因此天麻素可用作抑郁症预防剂。Lin等报道了天麻素在的慢性不可预测应激（CUS）大鼠模型中可显著恢复5-HT和DA的脑转换率，降低血清皮质酮水平。在慢性不可预测应激诱导的抑郁大鼠模型中，神经胶质原纤维酸性蛋白质（GFAP）和BDNF的表达均呈下降趋势，而天麻素可逆转这些变化；他们还发现天麻素可以改善海马中星形胶质细胞中磷酸化ERK1/2和BDNF水平，从而提高BDNP水平和活化星形胶质细胞来发挥抗抑郁作用。张永技等在临床试验中评价天麻素联合盐酸舍曲林卒中后抑郁（PSD）的影响，例卒中患者分别给予抗抑郁药物盐酸舍曲林联合天麻素注射液干预治疗的治疗组和不给予抗抑郁干预的对照组，分别于治疗后2、4、12周进行密尔顿抑郁症等级量表评分及日常生活能力量表评分，治疗组4周后抑郁症状明显减轻，患者日常生活能力高于对照组，结果表明天麻素可能是PSD作为辅助治疗的有效方法，但需要更多有力证据。

结论

天麻素在心血管系统及神经系统中具有广泛的体内及体外生物学活性，在心肌梗死、冠心病、心绞痛、高血压、脑梗死、癫痫、AD、PD、抑郁等多种心脑血管疾病中均有一定治疗作用，其作用机制包括扩张血管、抑制血小板聚集、降低胆固醇、阻止动脉粥样硬化、降压、保护心肌细胞及脑神经细胞、抗炎抗氧化、调节神经递质、抗凋亡等。然而，与大量的临床前实验相比，相关的临床试验相对稀缺，现有的临床研究方法学质量较低。因此需要更强有力的临床试验来证实天麻素的治疗活性，进一步的研究仍然有必要。

来源：现代中药研究与实践，年第33卷第1期

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