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对冠状动脉无保护左主干病变治疗策略选择的思考
作者：韩雅玲
文章来源：中华心血管病杂志,,45(7)
无保护左主干病变(unprotectedleftmaindisease，UPLM)是一类高危冠状动脉病变，其主要血运重建治疗方法有经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention，PCI)和冠状动脉旁路移植术(coronaryarterybypassgrafting，CABG)。因UPLM在心肌供血解剖学上的重要性，临床决策时选择何种血运重建策略一直存在争议。
一、既往PCI和CABG治疗UPLM的循证医学证据
早期的循证医学证据发现，药物治疗下UPLM患者的中位数生存时间仅6.6年。年发表的CASS注册登记研究比较了至年美国15个中心例UPLM患者CABG和药物治疗之间长期疗效的差异，发现CABG较药物治疗明显提高患者生存率，生存时间中位数可达13.3年。因此，迄今为止，CABG仍被认为是治疗UPLM最有效的方法之一。
最初，介入治疗(球囊导管扩张术)仅用于治疗无法接受CABG的少数UPLM患者，但其急性期并发症和早期死亡率非常高。随着冠状动脉支架的出现及其设计、工艺和材料学的改进，PCI辅助技术的不断发展，以及围手术期药物治疗的逐渐规范，PCI逐渐成为UPLM的临床治疗方法之一，并取得了较好的效果。特别是近10余年随着药物洗脱支架(drug-elutingstent，DES)的使用日益广泛，支架内再狭窄的发生率进一步降低，使得PCI这种微创技术成为部分UPLM患者合理的替代治疗方案。
应用第一代DES(紫杉醇洗脱支架，TAXUS)的SYNTAX研究对推进PCI治疗UPLM具有里程碑意义，其左主干亚组共纳入例患者，发现PCI组(平均SYNTAX评分29.6分，n＝)和CABG组(平均SYNTAX评分30.2分，n＝)主要终点1年主要不良心脑血管事件(mainadversecardiovascularandcerebrovascularevents，MACCE)的发生率相似(15.8%比13.7%，P＝0.)。
其中，CABG组1年卒中发生率更高(PCI组和CABG组分别为0.3%和2.7%，P＝0.)，而PCI组1年再次血运重建发生率更高(PCI组和CABG组分别为11.8%和6.5%，P＝0.)，全因死亡和心肌梗死(myocardialinfarction，MI)发生率两者间差异无统计学意义。因而得出TAXUS支架治疗中危左主干病变具有与CABG相似的疗效和安全性的结论。
韩国的MAIN-COMPARE(年1月至年6月，n＝，随访5年)和意大利的DELTA(年4月至年4月，n＝，随访3.5年)大规模注册研究均发现，对于治疗UPLM患者，裸金属支架和第一代DES与CABG相比死亡以及复合终点(包括死亡、MI和卒中)的发生率差异均无统计学意义，然而，靶血管再次血运重建发生率PCI组高于CABG组。
年JACC发表的IRIS-MAIN注册研究在年1月至年12月连续纳入包括中国、日本和韩国等8个亚洲国家50个中心的UPLM患者例，分析真实世界临床实践中裸金属支架时代(至年，随访时间中位数为9.7年)、第一代DES时代(至年，随访时间中位数为5.6年)和新一代DES时代(至年，随访时间中位数为3年)，药物治疗、PCI和CABG3种方案治疗UPLM患者的临床疗效。
结果发现，接受PCI的患者比率高于CABG，接受药物治疗的患者比率保持稳定。药物治疗和PCI两种方案的临床疗效[包括死亡、复合终点(死亡、MI和卒中)、再次血运重建和MACCE发生率]随着时间的推移逐渐改善，而CABG的临床疗效在3个时间段间比较差异无统计学意义。
在死亡以及复合终点发生率上，PCI组和CABG组在3个时间段均显著优于药物治疗组，PCI组和CABG组间差异无统计学意义。在再次血运重建和MACCE发生率上，CABG组显著优于PCI组，但随着时间的推移，PCI相对于CABG的风险比逐渐降低。上述结果说明，PCI治疗UPLM患者的临床疗效正在不断改善，PCI与CABG间临床效果的差距正在逐渐缩小。
基于LEMANS(35%的患者应用第一代DES，65%的患者应用裸金属支架)、SYNTAX(应用第一代紫杉醇洗脱支架)、PRECOMBAT(应用第一代雷帕霉素洗脱支架)等随机对照研究的荟萃分析显示，对于左主干病变的治疗，PCI与CABG的术后1年死亡(3.0%比4.1%，OR＝0.74，95%CI0.43～1.28，P＝0.29)、MI(2.8%比2.9%，OR＝0.98，95%CI0.54～1.78，P＝0.95)和MACCE(14.5%比11.8%，OR＝1.28，95%CI0.95～1.72，P＝0.11)发生率相当，PCI组卒中发生风险更低(0.1%比1.7%，OR＝0.15，95%CI0.03～0.67，P＝0.01)，但再血运重建风险更高(11.4%比5.4%，OR＝2.25，95%CI1.54～3.28，P0.01)。SYNTAX研究和PRECOMBAT研究术后5年的汇总分析显示，两种治疗策略的安全性终点(死亡、MI和卒中)相似(PCI组和CABG组分别为14.3%和16.8%，HR＝0.90，95%CI0.67～1.19，P＝0.45)，PCI组再次血运重建风险较CABG组增加85%，而全因死亡和心原性死亡风险较CABG组分别降低60%和67%。
另外，最新公布的LEMANS研究10年随访结果显示，PCI组与CABG组的死亡(21.6%比30.2%，P＝0.41)、MI(8.7%比10.4%，P＝0.62)、卒中(4.3%比6.3%，P＝0.68)和再血运重建(26.1%比31.3%，P＝0.64)的发生率差异均无统计学意义。
上述随机研究存在一些局限性：部分研究样本量较小，其中LEMANS研究共纳入例UPLM患者，样本量最大的SYNTAX研究中UPLM只是一个亚组；部分研究随访期仅有1年；部分研究中包括了CABG治疗明显获益的患者(如多支血管疾病、高SYNTAX评分等)；应用的多为裸金属支架或第一代DES，血管腔内影像技术应用不足，PCI组由医生决定造影随访，可能过高估计了随访期间的事件数；未考虑当前CABG动脉桥的应用比率已显著提高等。
因此，目前PCI和CABG在技术和应用器械方面都已取得显著进步的情况下，迫切需要开展大规模的PCI和CABG"头对头"、更长期随访的随机对照研究，以便提供对当前临床实践具有指导意义的治疗UPLM的循证医学证据。
二、当代临床实践中PCI和CABG治疗UPLM的疗效比较
年经导管心血管治疗(TCT)会议期间同时公布的随机对照、开放标签的EXCEL和NOBLE研究，分别入选和例UPLM患者，按1∶1比例随机分组至PCI和CABG组，PCI组所用支架大多数为新一代DES，超过70%的患者在血管内超声指导下置入DES(EXCEL研究为77.2%，NOBLE研究为74.0%)。
EXCEL研究计划入选SYNTAX评分≤32分、解剖上低中危的UPLM患者。根据参研中心判定的评分，其中低危患者(SYNTAX评分≤22分)占60.5%，中危(SYNTAX评分23～32分)占39.5%。但经核心导管室评价，其中24.2%的患者为高危病变(SYNTAX评分32分)。该研究比较了应用依维莫司洗脱支架(XIENCE支架)的PCI与CABG的疗效和安全性，主要终点是术后3年全因死亡、MI和卒中的复合终点，次要终点为术后30d全因死亡、MI和卒中的复合终点以及3年全因死亡、MI、卒中和缺血驱动血运重建的复合终点。
3年随访显示，PCI组与CABG组的主要终点差异无统计学意义(15.4%比14.7%，非劣效性P＝0.，优效性P＝0.)，PCI组术后30d死亡、MI和卒中发生率低于CABG组(4.9%比7.9%，非劣效性P0.，优效性P＝0.)，而术后3年死亡、MI、卒中或缺血驱动血运重建的发生率PCI组与CABG组间差异无统计学意义(23.1%比19.1%，非劣效性P＝0.01，优效性P＝0.10)。EXCEL研究是全球范围内第1个发现中危(SYNTAX积分23～32分)UPLM患者应用新一代DES与CABG治疗，能够获得等效3年临床结果的大规模随机对照研究。
NOBLE研究比较了应用雷帕霉素衍生物BiolimusA9可降解涂层支架的PCI与CABG用于左主干病变血运重建的临床结局，共纳入中低危左主干病变患者例，主要终点为术后5年MACCE复合终点(包括全因死亡、非操作相关MI、卒中和再次血运重建)。
结果显示，PCI组MACCE发生率显著高于CABG组(意向治疗分析：29%比19%，P＝0.；按方案治疗分析：28%比19%，P＝0.5)，PCI组与CABG组术后5年全因死亡率相似(11.6%比9.5%，P＝0.)，卒中差异无统计学意义(5%比2%，P＝0.)，但PCI组非操作相关MI(7%比2%，P＝0.)和再次血运重建(16%比10%，P＝0.)发生率均高于CABG组。
不同危险程度分析显示了目前不易解释的结果：SYNTAX评分1～22分的低危患者(占全部患者的52%)中，PCI组术后5年MACCE发生率显著高于CABG组(30%比16%，P＝0.)，SYNTAX评分23～32分(占全部患者的40%，PCI组和CABG组分别为27%和22%，P＝0.48)的中危患者及32分(占全部患者的9%，PCI组和CABG组分别为33%和24%，P＝0.41)的高危患者中，PCI组术后5年MACCE发生率均与CABG组相当。
值得注意的是，这两项研究在使用DES的类型、入选标准、患者危险程度、主要终点定义及随访时间方面有所不同。EXCEL研究中98.4%的患者置入新一代DES(依维莫司洗脱支架)，而NOBLE研究中有73例患者(占12.3%)置入第一代DES，随后入选者置入新一代DES(BiolimusA9可降解涂层支架)。
EXCEL研究入选了更广泛的冠心病人群，包括静息缺血、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛和近期MI患者[肌酸激酶同工酶(CK-MB)需恢复正常]；而NOBLE研究则排除发病24h内的STEMI患者。EXCEL研究中糖尿病患者占30%，急性冠状动脉综合征患者占24%，平均SYNTAX评分27分；而NOBLE研究中糖尿病患者占15%，急性冠状动脉综合征患者占18%，平均SYNTAX评分23分。
NOBLE研究终点不包括围手术期MI，而围手术期MI风险降低是EXCEL研究中PCI临床获益的主要来源之一。EXCEL研究主要终点的术后3年复合终点中未包括血运重建，缺血驱动的血运重建仅作为其次要终点；而NOBLE研究主要终点的术后5年复合终点中包括了血运重建，但不是缺血驱动的血运重建。如果血运重建不限定为缺血驱动，则易发生术后介入医生常规对患者进行冠状动脉造影、对狭窄程度超过50%的病变过度干预的偏移。
EXCEL研究中明确的支架内血栓发生率低于有症状的桥血管闭塞发生率，而NOBLE研究中明确的支架内血栓发生率与有症状的桥血管闭塞发生率相似。EXCEL研究(17个国家个中心，入选时间为至年)为平均3年的随访结果，而NOBLE研究(9个国家36个中心，入选时间为2至年)为5年的随访结果。
总之，EXCEL研究入选的患者相对更为危重，使用新一代DES的比例更高，反映病变严重程度的SYNTAX评分全部经过了中心化判读，样本量也更大；而NOBLE研究入组长达7年，12.3%的患者置入了第一代DES，SYNTAX评分未经过核心导管室的中心化判读，难免受到技术变迁、器械混合置入以及研究对象是否更多纳入CABG治疗明显获益患者等方面的影响。
EXCEL研究主要终点的设置均为硬终点；而NOBLE研究主要终点中包括了容易使结果产生偏移的血运重建(可能包括了缺血和非缺血驱动)。因而，两项研究结果不宜直接进行比较。
对包括PRECOMBAT、SYNTAX、EXCEL和NOBLE研究在内的5项包含例患者的随机对照研究结果进行荟萃分析后发现，在应用DES的情况下，左主干病变PCI与CABG比较，两者在死亡(7.4%比7.0%，P＝0.61)、心肌梗死(6.0%比4.8%，P＝0.08)和卒中(2.0%比2.2%，P＝0.88)的发生率相似，PCI组再次血运重建的发生率高于CABG组(14.2%比8.3%，P0.01)。
（未完待续）
参考文献
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