阿替利珠单抗联合培美曲塞卡铂贝伐珠单抗治

※研究方案

在香港开展的一项开放标签的单臂二期临床试验（NCT），研究对象为EGFR-TKI失败后的EGFR突变NSCLC，如果是TM阳性，则要求在入组前先使用奥希替尼至疾病进展。

诱导治疗阶段：阿替利珠单抗（Atezolizumab）mg，首次60分钟，之后30分钟；贝伐珠单抗7.5mg/kg，首次90分钟，第二次60分钟，之后30分钟；培美曲塞mg/m2，每次10分钟；卡铂AUC5，每次15-60分钟，均为每三周一次，共6个疗程或疾病进展或其它原因。输注顺序：阿替利珠单抗→贝伐珠单抗→培美曲塞→卡铂。

维持治疗阶段：阿替利珠单抗mg，贝伐珠单抗7.5mg/kg，培美曲塞mg/m2，均为每三周一次，直至疾病进展或无法耐受不良反应或其它原因。

输注顺序：阿替利珠单抗→贝伐珠单抗→培美曲塞。

阿替利珠单抗和贝伐珠单抗不允许减量，培美曲塞和卡铂允许减量。

※临床疗效

40例患者纳入研究，中位年龄62岁，50%女性，85%吸烟史，ECOGPS评分0分17.5%，1分62.5%，2分20%，85%腺癌，22.5%脑转移（稳定），15%肝转移，42.5%Del19，55%LR，55%TM，1例GX。

PD_L1表达情况，21例（52.5%）1%，9例（22.5%）1-49%，4例（10%）50%，6例未知。

入组前EGFR-TKI使用史，吉非替尼47.5%，厄洛替尼60%，阿法替尼20%，奥希替尼57.5%，60%的患者用过2种以上EGFR-TKI。

客观有效率62.5%，疾病控制率%，中位治疗起效时间5.0月（范围2.8-8.0月），中位无进展生存期9.4月，中位缓解持续时间5.2月，一年生存率72.5%，中位总生存期仍未成熟。

亚组分析中，奥希替尼耐药患者的中位无进展生存期弱于其它患者（HR0.47，95%CI:0.22–0.95，p=0.04）,Del19突变患者的中位无进展生存期弱于LR突变患者（HR0.55，95%CI:0.27–1.11，P=0.09）。未发现基线PD-L1表达和脑转移对中位无进展生存期有显著影响。

33例疾病进展的患者中，12例（36.4%）为脑转移进展，其中7例为单独脑转移进展。基线脑转移与脑转移进展风险无显著影响（HR1.14，95%CI0.57–2.30，p=0.69）。

9例基线脑转移患者中，2例仍在临床组中，1例治疗7.4月后因免疫性多神经病退组，3例脑转移进展（治疗时间分别为6.4月，8.4月和10.3月），3例颅外病灶进展（治疗时间分别为5.4月，12.1月和15.8月）

※不良反应

15例（37.5%）患者发生3-4级不良反应，主要为发热（12.5%）,静脉血栓（5%），晕厥（5%），蛋白尿（2.5%），血小板缺少症（2.5%），低钠血症（2.5%），蜂窝织炎（2.5%），气胸（2.5%），免疫性肝炎（2.5%）和免疫性多神经病（2.5%）。

1例70岁男性患者在疾病进展退组三周后因急性冠状动脉综合征死亡。

因不良反应，7例患者治疗中断或减量，1例患者退组。

15例（37.5%）患者发生免疫相关不良反应，大多数为1-2级。

※进展后基因检测结果

截至年10月20日，34例患者疾病进展。3例患者做了转移病灶活检，其中1例发现小细胞肺癌转化。24例患者接受了二代测序，其中22例为血浆样品,结果见下表。

※进展后再挑战EGFR-TKI

29例患者出组后接受了系统治疗，中位治疗线程1，其中28例再挑战EGFR-TKI（19例奥希替尼，8例阿法替尼，5例吉非替尼或厄洛替尼）。

再挑战EGFR-TKI的患者中，16例为单药，8例为联合贝伐珠单抗，6例为联合联合西妥昔单抗，3例为联合其它TKI，1例为联合化疗。中位无进展生存期为5.8月，其中单药患者为4.0月。多数不良反应为1-2级，2例患者发生3级皮炎和腹泻。

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