热点文章刘启明CD38心血管疾病干预的新

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简介

　　CD38主要分布于淋巴细胞表面，不仅被用于白细胞的分类和表型鉴定，还是哺乳动物体内主要的β－烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/β－烟酰胺腺嘌呤二磷酸磷酸（β－NAD/NADP）的降解酶，并广泛分布胰腺，大脑，肺脏以及心脏等非造血组织。降低CD38的酶活性可以减少细胞内钙的升高并增加NAD+，最近研究发现CD38可能是新的心血管疾病干预靶标。

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CD38的结构和表达调控

　　CD38存在3种类型：II、III以及可溶型，CD38是一种分子量为46kDa的II型膜蛋白，其具有催化活性的C端结构域位于细胞外并有4个位点被糖基化。而与II型不同，III型CD38的C端没有被糖基化并且位于细胞内，因此III型CD38的分子量小于II型并且其催化活性位点在细胞内。CD38基因转录受多个水平的调控，其启动子包含核受体超家族、信号转导和转录激活子(STAT)、核因子κB（NF－κB）和激活蛋白1（AP－1）的结合位点，当它们与CD38启动子结合时，CD38的转录增加。更重要的是，某些炎症因子、内毒素和干扰素也可以促进CD38的表达。并且某些microRNA，如microRNA－－5p和microRNA－－3p还可以直接与CD38mRAN的3’端非编码区结合抑制CD38的翻译。

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CD38的功能

3.1CD38调节细胞内钙水平

??CD38是一种多功能酶，通过消耗β－NAD(P)生成环腺苷二磷酸核糖(cADPR)、腺苷二磷酸核糖ADPR(ADPR)和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)。cADPR和ADPR可以通过激活兰尼碱受体（RyR）并增强贮存Ca2+进入（SOCE）来诱导肌浆网或内质网释放Ca2+。NAADP可以通过两孔通道（TPCs）促进溶酶体中Ca2+的释放。同时，cADPR也是瞬时受体电位M2(TRPM2)的直接激活剂，从而诱导细胞外Ca2+大量涌入。

3.2CD38调节Sirtuins的活性

　　CD38不仅仅可以消耗NAD+还可以消耗合成NAD+的前体如烟酰胺和烟酰胺核糖，从而降低NAD+的水平和NAD+依赖性去乙酰化酶sirtuins的活性。大量研究表明，sirtuins的活性与心血管疾病密切相关，sirtuins主要通过维持内皮细胞功能和降低细胞氧化应激水平来保护心血管系统。SIRT1通过促进叉头盒蛋白O1（FOXO1）的转录活性从而改善百草枯引起的心肌损伤。SIRT1还和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性以及NO生成密切相关。SIRT3通过激活叉头盒O3a（FOXO3a），抗氧化剂编码基因锰超氧化物歧化酶（MnSOD）和过氧化氢酶（Cat）来低细胞的ROS水平，从而改善心肌肥厚。研究也已经证明CD38消耗NAD+会引起sirtuins活性降低。并且，CD38消耗NAD+生成的烟酰胺也能抑制sirtuins的活性。因此，CD38作为sirtuins调节剂可能在心血管疾病中具有重要的作用。

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CD38在心血管疾病中的作用

?4.1CD38和心肌缺血再灌注损伤

　　研究表明缺氧会增加心脏CD38的活性，并且CD38表达下降以及活性降低能够改善心肌缺血再灌注损伤。Boslett等人表征了CD38在心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞细胞中CD38的表达，发现CD38在内皮细胞种高表达，在成纤维细胞中等表达，在心肌细胞中低表达。Reyes等人还发现缺氧后再复氧会使内皮细胞中CD38的活性升高，从而导致NAD(P)的消耗，使eNOS依赖的NO生成减少，eNOS解偶联增加。而敲除CD38可以恢复NADPH和BH4的水平，并且他们还在缺血再灌注的离体心脏实验中也得到了相同的结论。Boslett等人发现CD38敲除小鼠在经历缺血在灌注后NADPH、BH4和谷胱甘肽水平更高，心肌酶更低，心脏梗死范围也更小。年Guan等人还发现CD38缺乏可以通过激活SIRT1/FOXO抗氧化途径改善心肌缺血再灌注损伤。木犀草素作为一种黄酮类CD38抑制剂，可以通过抑制CD38维持eNOS功能减轻心肌缺血再灌注损伤，并通过增强NADPH和BH4改善缺血后内皮功能障碍。人工合的小分子CD38抑制剂78c也被证明能增强缺血后心肌收缩力、增加冠脉血流以及减小梗死面积。

4.2CD38和冠状动脉粥样硬化

　　研究人员发现CD38敲除的小鼠更容易发生冠状动脉粥样硬化。Zhang等人最先阐明了CD38敲除会影响自噬流量，从而使小鼠在高脂喂养时，冠状动脉收缩表型减少胶原沉积增多。Bao等人发现CD38敲除小鼠冠状动脉中有I型胶原沉积，但是I型胶原的mRNA却没有升高，这说明CD38敲除并不促进I型胶原转录而是通过抑制自噬体和溶酶体融合减少I型胶原的降解。Xu等人发现CD38敲除会引起NAADP产生减少，从而导致溶酶体中胆固醇流出减少，使胆固醇沉积在巨噬细胞溶酶体中，引起冠状动脉粥样硬化。

4.3CD38和心律失常

　　大量研究表明钙在心律失常中发挥重要作，而CD38产物在Ca2+动员中具有独特的作用。胞内钙增多会激活钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)，CaMKⅡ磷酸化肌浆网上的兰尼碱受体RyR2S位点，激活RyR2，使肌浆网钙库中的Ca2+大量释放至胞质中从而导致钙超负荷，而当细胞内持续钙超载时钙通过Na+/Ca2+交换器被排出细胞外，由此产生的瞬态内向电流激发迟后除极，如果迟后除极达到阈值，则会触发异位动作电位从而引起心律失常的发生。但是，目前关于CD38和心律失常的研究较少。Lin等人发现CD38敲除的小鼠对β－肾上腺素受体激动剂引起的心律失常易感性更低，并且其效果比用足够剂量的NAADP和cADPR抑制剂处理的抗心律失常的效果更好，说明CD38敲除不仅仅只通过减少NAADP和cADPR的产生来发挥抗心律失常的作用，还有一些机制值得我们去探索。比如研究人员还发现房颤中存在Warburg效应，CD38表达或者活性增加会降低NAD+，从而导致SIRT3的活性降低，而SIRT3在有氧条件下通过去乙酰化激活多种Krebs循环的关键酶来促进葡萄糖的氧化磷酸化，当SIRT3活性降低时，葡萄糖氧化磷酸化途径被抑制，从而产生Warburg效应。因此，CD38的过表达也可能通过Warburg效应导致房颤。另一方面，年龄是房颤的危险因素之一，CD38的表达和活性随着年龄的增长而显着增加。因此，CD38可能在衰老相关的房颤中发挥作用。

4.4CD38和原发性高血压

　　尽管没有关于CD38和原发性高血压的研究，但我们认为CD38可能有助于原发性高血压的发展。首先，年龄也是原发性高血压的危险因素之一，因此有理由推测CD38活性和表达的增加可能是与年龄有关的原发性高血压产生的机制之一。此外，外源性补充NAD+可以降低收缩压和舒张压。Dikalova等人发现到65岁时，Sirt3表达下降40％，从而导致SOD2失活并促成高血压的发生。因此，我们推测随着年龄的增长，CD38的过度表达可通过降低NAD+含量和降低SIRT3的活性而导致原发性高血压。调节CD38的表达或活性可能会改善原发性高血压，尤其是老年性原发高血压。

4.5CD38和肺动脉高压

　　研究证明在肺动脉平滑肌细胞中CD38mRNA和蛋白的水平很高，血管紧张素II诱导的Ca2+释放（AICR）部分由CD38催化产生的cADPR和NAADP介导。在另一项关于cADPR代谢酶和肺动脉高压的项研究表明，cADPR代谢酶的酶活性在肺动脉平滑肌细胞中明显高于全身动脉平滑肌细胞，并且这些酶活性的表达对缺氧敏感。但是，该研究未表明该酶是否为CD38。考虑到肺动脉高压与细胞内游离钙水平之间的密切关系，有理由怀疑CD38可能在肺动脉高压的发展中起作用，但其具体机制尚需进一步研究。

4.6CD38和其他心血管疾病

　　CD38在其他心血管疾病中的研究不像缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化那样系统。研究表明CD38敲除在心脏肥大以及高脂诱导的心肌损伤中具有保护作用。Gul等人发现CD38KO小鼠通过降低细胞内游离钙水平减轻了异丙肾上腺素引起的心脏肥大并改善了心脏功能。Guan等人发现CD38敲除通过激活SIRT3表达并抑制Ca2+－NFAT通路改善Ang－II引起的心肌肥大。Wang等人证明CD38缺乏通过激活Sirt3/FOXO3介导的抗氧化应激途径来保护心脏免受高脂诱导的氧化应激损伤。总之，CD38在心血管疾病的中的机制需要进一步探索，CD38有望成为治疗心血管疾病的新靶标。

作者：左婉芸　刘启明

专家简介

　　刘启明，医学博士、教授、博士生导师，医院心内科副主任、心脏介入亚专科主任、湖南省心血管病介入治疗中心副主任，

　　兼任中华医学会心血管病学分会全国委员、中华医学会心电生理和起搏分会全国委员，湖南省医学会心电生理与起搏专业委员会主任委员、湖南省医学会心血管病学专业委员会常务委员，中国医师协会、心律学分会全国委员、中国生物工程学会心律分会委员、美国心脏病学会专家会员、（FACC）中国医促会心律与心电分会副主任委员。湖南省心血管病介入诊疗质控中心副主任，国家卫健委心血管病介入诊疗培训导师，湖南省医学科学骨干人才，湖南省普通高校骨干青年教师；《中华心律失常学杂志》等期刊编委。

　　带领团队在湖南省内率先开展了房颤三维标测下消融、冷冻消融、左心耳封堵和“一站式”介入手术，完成《经导管射频消融治疗心动过速的临床应用及推广》课题获湖南省科技进步二等奖、《心房颤动和复杂心律失常导管消融技术临床应用与推广》课题获中南大学医疗成果一等奖、《复杂心律失常的发生机制探讨与介入治疗》课题获湖南省科技进步三等奖，带领的团队年获中华医学会房颤基础与临床研究杰出贡献奖；湖南省内率先开展心脏自动转复除颤器（ICD）、双心室再同步起搏器（CRT）和心脏再同步治疗除颤器（CRT-D）等心脏植入装置手术以及主动电极导线植入术；完成《心血管病介入诊断与治疗并发症的认识、预防及处理系列研究》课题获湖南省科技进步三等奖，带领团队年获ICD推广普及进步奖；主编出版“十一五”国家重点图书《心导管手术常见问题与对策》。

　　国家留学基金委等派遣美国Oklahoma大学和德国汉堡St.Georg医院访问学习，主持国家自然科学基金面上项目3项、湖南省自然科学基金2项，在NEJM、LANCET和JACC等全球顶尖杂志上发表学术观点SCI论文近篇，培养毕业博士/硕士40余名，医院开展心脏介入手术。