知名青少年白癜风专家 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_5941903.html讲者华中科技大学同医院程翔教授
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）与炎症关系密切，炎症介导血管斑块形成和破裂、诱导血栓形成等重要病理阶段。但是，早期多项抗炎治疗研究[1-7]并未取得预期效果，然而近几年发表的多项研究显示，在特定ASCVD患者中采用抗炎治疗可带来显著心血管获益[8-10]，这也为ASCVD患者通过抗炎治疗降低心血管风险带来了曙光。
1既往失败试验的可能原因探讨
超敏C-反应蛋白（hsCRP）是目前用于检测ASCVD患者是否存在炎症风险的重要生物学标志物，在IL-1β/IL-6刺激下，hsCRP主要在肝脏中合成，临床上常使用hsCRP检测心血管慢性炎症，当CPR≥2mg/L，则认为该患者具有残存的炎症风险。研究显示，hsCRP在预测冠心病的发生（一级预防），以及预测冠心病的不良事件（二级预防）方面，均表现出了非常优秀的预测能力[11-14]。
尽管hsCRP是一种可较准确预测冠心病风险的生物标志物，但多项抗炎治疗的临床试验均以失败告终，其中包括：采用Lp-PLA2抑制剂和p38MAPK抑制剂显示无效、采用COX-2抑制剂却增加心梗风险、采用TNF-ɑR拮抗剂增加血小板活化、采用IL-6R拮抗剂导致LDL-C水平升高等。
导致这些试验失败的原因是什么？主要有：
首先，炎症靶点众多，难以寻找到一个有效安全的靶点。其次，炎症参与了大多数但不是全部ACS的诱发机制；有研究表明，ACS的发生具有明显的个体差异性，约60%ACS患者可能伴有炎症[15-16]。最后，炎症在ASCVD发展过程中不同阶段的致病重要性不同；与胆固醇不同，胆固醇是一种较为稳定的危险因素，而炎症在ASCVD的不同发展阶段表现出的重要性也有所区别，且不同个体之间也存在差异（图1）。
因此，一种好的ASCVD抗炎治疗方案，应选择合适的抗炎靶点，合适的治疗人群及合适的治疗时机，方有可能取得较好疗效。
图1.炎症在ASCVD发展过程中的不同阶段致病重要性不同[16]
2从CANTOS研究到CIRT研究、COLCOT研究年发表于NEJM的CANTOS研究[8]是首个证实抗炎治疗可改善冠心病患者预后的临床研究，具有里程碑意义。CANTOS研究为III期临床试验，共纳入10,例既往有心肌梗死且hsCRP≥2mg/L的冠心病患者，这些患者均在他汀治疗的基础上，随机分配，并接受50mg/mg/mg三种剂量卡纳单抗（一种IL-1β单克隆抗体）治疗或安慰剂治疗，每3个月皮下给药一次，中位随访3.7年。结果显示，采用卡纳单抗50mg、mg和mg的冠心病患者，其非致命性心肌梗死减少7%、15%和14%。因此，该研究证明了IL-1β是冠心病抗炎治疗的有效靶点，但由于该药物价格非常昂贵（1年4次，治疗费用约6万美元），限制了其临床应用。（图2）
图2.CANTOS研究证明IL-1β是冠心病抗炎治疗的有效靶点[8]
年发表于JACC的CIRT研究[9]证实，抗炎治疗在无残余炎症风险的稳定性冠状动脉疾病人群中效果不显著。CIRT研究共纳入4,例既往有心肌梗死/冠心病多支血管病变合并糖尿病/代谢综合征的患者，纳入患者hsCRP中位数水平1.6mg/L（＜2mg/L），给予低剂量甲氨蝶呤治疗未能降低稳定性冠状动脉疾病患者的hsCRP水平和心血管事件风险。年发表于NEJM的COLCOT研究[10]证实在30天内发生过心肌梗死的人群中，抗炎治疗有效。年开展的LoDoCo研究[17]是COLCOT研究的重要基础。LoDoCo研究入组名35-85岁稳定性冠心病患者，随机接受秋水仙碱0.5mg/天或常规治疗，随访3年。结果显示，秋水仙碱可显著降低稳定性冠心病患者MACE事件（HR0.33，95%CI0.18-0.59，P＜0.）。COLCOT研究则是抗炎治疗领域的最新成果，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多国参与的临床试验，共纳入4,名30天内发生过心梗的患者，随机分配接受秋水仙碱（0.5mg/天）或安慰剂治疗，随访约2年，主要终点为心血管死亡、心脏骤停、非致命性心梗和卒中、或因心绞痛需要冠状动脉血运重建而紧急住院。该研究选取一种临床上常用于痛风和心包炎且可抑制IL-1β产生的秋水仙碱，该药物可抑制中性粒细胞和巨噬细胞中IL-1和下游TNFɑ的产生。研究显示，秋水仙碱可显著降低30天内已发生心梗患者的主要终点事件（5.5%vs7.1%，HR0.77，P=0.02），且秋水仙碱组主要终点事件中的每个独立事件的风险均降低。值得一提的是，研究中部分人群（名患者）基线hsCRP中位数为4.28mg/L，明显＞2mg/L。（图3）
图3.COLCOT研究证实抗炎治疗在30天内心肌梗死人群中有效[10]
安全性方面，整体而言秋水仙碱组安全性较好。其中，秋水仙碱组和安慰剂组的腹泻比例分别为9.7%vs8.9%（P=0.35），尽管两组的肺炎、胃肠道反应和膨胀分别为0.9%vs0.4%（P=0.03）、0.6%vs0.2%（P=0.02），但比例较小，且患者较易耐受。
3ASCVD抗炎治疗：路在何方？
第一，ASCVD抗炎治疗靶点需选择IL-1β/IL-6/hsCRP炎症轴。从上述两个ASCVD抗炎治疗成功的研究结果来看，CANTOS研究采用IL-1β特异性单抗卡纳单抗，可抑制IL-1β下游炎症中间信号包括IL-6和TNF-ɑ等的产生；COLCOT研究采用炎症小体非特异性抑制剂秋水仙碱，可抑制IL-1β和下游炎症中间信号包括IL-6和TNF-ɑ等的产生。但CIRT研究采用的是作用靶点无特异性的甲氨蝶呤，通过抑制氧化应激、免疫细胞和内皮细胞活化增殖等多种机制减少各种促炎因子的产生，而非抑制IL-1β/IL-6。因此，靶点的选择是ASCVD抗炎治疗成功的重要因素。
第二，ASCVD抗炎治疗需选择具有炎症风险的人群。结合上述三项临床研究结果，取得阳性结果的CANTOS研究和COLCOT研究中，纳入人群的hsCRP中位数分别为4.2mg/L和4.3mg/L（均≥2mg/L），而取得阴性结果的CIRT研究中，纳入人群的hsCRP中位数为1.6mg/L（＜2mg/L）。由此可见，炎症风险水平在抗炎治疗的过程中发挥了重要作用。第三，ASCVD抗炎治疗目前需选择具有炎症反应的病理阶段。在整个ASCVD的发生和发展过程中，炎症水平呈现波浪线波动。在ACS阶段，60%以上患者hsCRP水平≥2mg/L，而在ACS之后的稳定性冠心病患者中，约有40%-50%患者存在残余炎症风险（即hsCRP水平≥2mg/L），在这两个阶段对患者进行抗炎治疗有望取得良好疗效。因此，ACS阶段及其后期阶段患者中，约半数患者适合抗炎治疗。4总结综上所述，在ASCVD抗炎治疗的道路上，只有选择合适的抗炎治疗靶点，即针对IL-1β/IL-6/hsCRP炎症轴；选择合适的抗炎治疗人群，即hsCRP水平≥2mg/L的具有残余炎症风险人群；选择合适的抗炎治疗时机，即选择炎症波浪变化期间hsCRP≥2mg/L时进行，方可能取得通过抗炎治疗降低ASCVD患者心血管事件风险的目的。
参考文献
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文章来源
第十四届东方心脏病学会议（OCC）
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