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美ES指南
内分泌疾病患者的血脂管理
2型糖尿病和血脂管理
编译：张玉盼/陈康
CK经典文献翻译组
张玉盼译者简介
医院内分泌科主治医师
毕业于吉林大学
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3.1在患有T2D病和其他心血管风险因素的成人中，推荐除生活方式改变之外，还进行他汀类药物治疗，以降低心血管风险。(1⊕⊕⊕⊕)技术说明:
ASCVD患者，或有ASCVD危险因素，或危险因素增加的患者应选择高强度他汀类药物治疗
他汀类药物不应用于孕妇或正在备孕女性。
对于75岁以上的患者，是否继续他汀类药物治疗或起始他汀类药物治疗取决于ASCVD风险、预后、潜在的药物相互作用、复方用药、精神健康和患者意愿。
证据和讨论T2D血脂异常的特点是高甘油三酯血症，HDL-C水平降低，LDL-C水平正常或略升高(83)。低密度脂蛋白颗粒通常又小又密(83)。总载脂蛋白B水平升高(8)，反映出富含甘油三酯的脂蛋白和小而致密的低密度脂蛋白颗粒的数量增加。在没有明显糖尿病的代谢综合征中经常观察到类似的脂质异常(85)。
人们一致认为在T2D患者中ASCVD的风险增加了2-倍(86，87)，风险增加的幅度因研究而异。有些人认为T2D是“心血管疾病风险的等效因素”(88)(即，与已确定的心血管疾病一样强的风险因素)。其他人认为，这种风险不如已确定的心血管疾病(89)，但毫无疑问，心血管疾病的风险在T2D患者中确实增加了。一项基于人群的回顾性队列研究显示，糖尿病患者比非糖尿病患者在更年轻时过渡到心血管疾病的高风险类别(平均差异为1.6年)。患有糖尿病的男性和女性分别在7.9岁和5.3岁时进入急性心肌梗死、脑卒中或任何原因死亡的高风险类别(90)。这项研究还发现，女性在心血管疾病中的性别保护作用因糖尿病而减弱。在非糖尿病人群中与女性相比男性的急性心肌梗死的年龄调整风险比(HR)为2.56(95%可信区间[CI]:2.53-2.60)，而在糖尿病人群中其HR为1.0(CI:1.36-1.3)，在调整社会人口因素、共患疾病和医疗保健服务的使用后HR更低。糖尿病(和代谢综合征)患者除了血脂异常之外，通常还有几个心血管疾病风险因素，包括高血糖、高血压、肾病和吸烟。很难确定每个风险因素对心血管疾病总体风险的贡献程度。然而，在英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的风险因素分析中，LDL-C是心血管疾病事件的最强预测因子(91)。这一观点得到了强有力的证据的支持，即通过降低LDL-C水平比通过治疗其他风险因素更大程度地降低了心血管疾病发生的风险。
所有形式的降糖治疗开始后血脂异常通常都可以得到改善。特别是胰岛素的起始治疗往往导致TG降低。二甲双胍通常是治疗T2D的首选药物，可以降低甘油三酯，并轻度改善HDL-C(92，93)。这些变化中有多少是由于血糖降低还是体重减轻导致的还不清楚。其他降糖药物包括胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂(9，95)和噻唑烷二酮类(93，95)对改善血脂谱有益。钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(96，97)可以稍增加LDL-C的水平(98，99)。血糖控制、药物的具体作用和体重减轻在其中起到的作用很难评估。磺酰脲类、DPP-抑制剂、格列奈类和α-葡萄糖苷酶抑制剂通常被认为对脂质的条件是中性的(93，95，)。
UKPDS发现，糖尿病强化治疗可降低16%心肌梗死的风险，但无统计学意义()。然而，在10年的试验后随访中，观察到心肌梗死和任何原因死亡的风险显著降低，有统计学意义()。在UKPDS3中，分析了32名接受二甲双胍强化治疗或常规治疗的超重患者的糖尿病终点和心血管疾病结局，二甲双胍组的死亡率和心肌梗死风险明显低于常规治疗组，有统计学意义()。在3项强化胰岛素治疗的大型研究中，严格的血糖控制未能改善心血管结局(10–)。研究结果一致，胰岛素强化治疗3.5年使HbA1c的预期目标降低，但死亡率增加，主要心血管事件没有显著减少(10)。经过5年随访发现，各种降糖策略实现了6.5%的HbA1c目标后，血糖控制强度的增加并没有显著改变主要大血管事件发生、心血管原因死亡或任何原因死亡()。在VADT的研究中，在随访5.6年后，控制不佳的T2D患者强化血糖控制对主要心血管事件或死亡率没有显著影响()。吡格列酮在Pro-Active研究中()；GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在LEADER调查中()，度拉糖肽在REPLOW试验中()，阿必鲁肽在HARMONYOUTCOMES研究中()；SGLTL2抑制剂恩格列净在EMPAREGOUTCOMES研究中()，卡格列净在CANVAS调查中()；和达格列净在DECLARE-TIMI58研究中()均有降低心血管疾病结果的报道，尽管葡萄糖降低本身的作用尚不清楚。
在T2D预防或治疗心血管疾病的各种疗法中，迄今为止最成功的是他汀类药物，其主要作用是抑制胆固醇合成中的限速酶——HMG辅酶A还原酶，从而上调低密度脂蛋白受体并降低血浆LDL-C水平。尽管糖尿病患者的LDL-C水平通常不会升高，但他汀类药物的益处在心脏保护研究中首次得到证明，该研究是一项随机对照研究，每天将0毫克辛伐他汀与安慰剂进行比较(11)。在一项预先指定的二级分析中，糖尿病患者随机服用辛伐他汀0毫克，主要血管事件(如主要冠状动脉事件、脑卒中、血管重建等)的发生率在5年内降低了22%(95%可信区间:13-30)()。随后的事件也减少了()。在进入研究时没有血管事件史的糖尿病患者中，血管事件发生率显著降低了33%(95%可信区间:17-6)。
在CARDS研究中，在3.9年的时间里，与安慰剂相比每天10毫克阿托伐他汀将T2D患者的首次心血管事件(包括脑卒中)的风险降低了37%(95%可信区间:-52至-17，P=0.)，这些患者没有高LDL-C水平和心血管疾病史()。然而，这些发现在ASPEN试验中没有得到证实，尽管该试验有几个设计问题()。尽管如此，包括10万名以上的受试者的meta分析强烈支持他汀类药物在T2D患者预防心血管疾病中的有益作用()。他汀类药物已被证实除降脂作用之外具有多效性，因此可以想象，其多种作用中可能某些有助于预防心血管疾病事件。然而，他汀类药物随机对照试验的meta分析表明，在糖尿病患者(，)中，LDL-C每减少0mg/dL(1.0mmol/L)心血管疾病事件减少约20%并且死亡率减少约10%，这表明在心血管疾病预防中相比于他汀类药物的多种效应其降脂作用具有更大的作用。在胆固醇治疗试验(CTT)的meta分析中，1项糖尿病患者接受他汀类药物治疗的随机试验中，平均随访时间为.3年，在糖尿病和非糖尿病患者中均观察到心肌梗塞或冠状动脉死亡(0.78，0.69-0.87；P0.0)、冠状动脉血运重建术(0.75，0.6–0.88；P0.0)、脑卒中(0.79，0.67–0.93；P=0.)的减少幅度相似。此外，在对非糖尿病受试者的临床试验中，试验中LDL-C水平和心血管疾病事件之间密切相关，但与胆固醇降低的方式无关(–)，这表明LDL-C降低是降低血ASCVD风险的主要机制。
3.2在糖尿病患者和具有其他心血管风险因素的成人中，建议降LDL-C治疗，以达到LDL-C70mg/dL(1.8mmol/L)的目标，从而降低心血管风险。(2⊕OOO)技术说明:
如果LDL-C70mg/dL(1.8mmol/L)，应在生活方式调整中加入他汀类药物。
对于已有心血管疾病或多种危险因素的患者，LDL-C值应小于55mg/dL(1.mmol/L)。
如果他汀类药物单药治疗不能达到LDL-C控制目标，可能需要增加其他降LDL-C治疗(依泽替米贝、蛋白转化酶枯草杆菌素/克新9型抑制剂)。
风险因素包括传统风险因素和风险增强因素。
证据和讨论来自他汀类药物随机对照试验以及他汀类药物联合依泽替米贝或抗PCSK9单克隆抗体试验的大量证据表明LDL-C水平降低幅度越大心血管事件风险降低越大(，12)。这种益处取决于LDL-C的绝对减少和ASCVD的基线风险()。CTT个体参与者对26项他汀类药物试验的数据进行meta分析发现，在LDL-C每减少1mmol/L(39mg/dL)，在主要的ASCVD事件中就有22%的相对危险降低率(HR0.78；95%可信区间:0.76–0.80；P0.0)。
在对患有急性冠状动脉综合征的高危患者进行的PROVE-ITTIMI22试验中，随着LDL-C水平从80-mg/dL(2.1-2.6mmol/L)、从60-80mg/dL(1.6-2.1mmol/L)、从0-60mg/dL(1.0-1.6mmol/L)和0mg/dL(1.0mmol/L)，死亡、心肌梗塞、脑卒中、复发性缺血、血管重建的风险逐渐降低。在对稳定型冠心病患者进行的TNT试验中，相较于LDL-C降至mg/dL(2.6mmol/L)，LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)对ASCVD有更大的益处(包括冠心病死亡、非致命性心肌梗塞、致命性或非致命性脑卒中、心脏骤停后的复苏)()。此外，在对5项他汀类药物试验的个体参与者数据进行的CTTmeta分析中比较了高强度和低强度的他汀类药物治疗，高强度的他汀类治疗组主要血管事件额外减少了15%(95%可信区间:11-18，P0.)，分别显著减少了13%的冠状动脉相关死亡或非致命性心肌梗死、16%的缺血性卒中和19%的冠状动脉血管重建()。如今，无论他汀类药物加依泽替米贝，还是PCSK9抑制剂联用或不联用他汀类药物和/或依泽替米贝的，都可以达到非常低的LDL-C水平。急性冠状动脉综合征后，他汀类药物治疗中加入依泽替米贝可使LDL-C值逐渐降低，并改善心血管结局()，其中包括27%的糖尿病研究人群。依泽替米贝加他汀组的平均LDL-C为53mg/dL(1.mmol/L)，低于之前的LDL-C目标水平。
注射的PCSK9抗体从年开始使用。它们将PCSK9截留在血浆中，从而防止PCSK9与肝细胞表面的LDL受体结合。因此，LDL受体的目标是循环到细胞表面，而不是溶酶体降解。由于细胞表面LDL受体的增加，PCSK9抗体降低了LDL-C水平超过了使用他汀类药物(联用或不联用依泽替米贝)通常可达到的水平(，)。两项以他汀类药物治疗为背景的PCSK9抗体二级预防试验，FOURIER()和ASVDODYSSEYOUTCOMES()均在ACS患者中实现了非常低的试验中LDL-C水平(治疗时分别为30mg/dL[0.8mmol/L]和53mg/dL[1.mmol/L])，均低于以前的指南。两项研究都表明，心血管疾病受益于这种额外的低密度脂蛋白的降低，并且在预先指定的分析中糖尿病患者的主要复合心血管终点的相对风险降低率与非糖尿病患者相似。在FOURIER研究中，名患者中有11人(0%)患有T2D病。Evolocumab（埃沃洛库单抗）显著降低了糖尿病患者主要复合终点(心血管疾病死亡、心肌梗塞、脑卒中、冠状动脉重建或不稳定心绞痛住院)的相对危险度17%(HR0.83，95%可信区间:0.75-0.93；P=0.)，随访超过3年()。在ODYSSEYOUTCOMES中，名患者中有5名(28.8%)患有糖尿病，名(3.6%)患有糖尿病前期，名(27.7%)血糖正常()。随访超过2.8年，阿利罗库单抗（alirocumab）显著降低糖尿病患者主要复合终点的相对危险度16%(心率0.8，95%可信区间:0.7–0.97)，糖尿病、糖尿病前期或血糖正常患者的相对危险降低率相似。鉴于T2D病患者的心血管疾病风险非常高，我们建议将这些新试验中达到的较低LDL-C水平作为目标，实际目标为70mg/dL(1.8mmol/L)。因为这些临床试验的数据表明，更低水平的LDL-C有额外的获益，我们建议那些处于最高风险的糖尿病患者(即那些已确定有心血管疾病或多种风险因素的患者)达到的LDL-C水平应更低于70mg/dL(1.8mmol/L)。
获益和风险/危害实现极低胆固醇水平的好处是降低心血管疾病事件(致命和非致命性心肌梗死、缺血性脑卒中、冠状动脉血管重建手术)和死亡率。低LDL-C水平是否会给患者带来风险已经通过大量他汀类药物随机对照试验的数据、随机对照试验的meta分析以及最近的PCSK9抑制剂随机对照试验得到了解决。这些试验发现低水平LDL-C与严重不良事件的增加无关，包括应用PCSK9抑制剂后LDL-C低至10-20mg/dL(0.3-0.5mmol/L)的患者。年和年的观察性研究报告了高胆固醇与血栓栓塞性或非出血性脑卒中的关系，但相反的是，胆固醇浓度与脑出血之间存在负相关(–)。然而，随后的他汀类药物的大型随访研究并没有证实这一点。这些随机对照试验的个体试验和meta分析发现，在没有卒中史的人群中LDL-C水平的降低减少了缺血性卒中，但没有增加出血性卒中，实验包括了约，名受试者，平均随访年()。然而，1项随机对照实验SPARCL研究显示，在CTTmeta分析中未包括的继发性脑卒中/TIA发作患者，与安慰剂对照组相比随机接受阿托伐他汀80mg/天的实验组出血性脑卒中事件略有增加，(55VS33)，但总卒中和缺血性脑卒中显著减少(，)。额外的分析表明，以出血性卒中作为进入事件的实验者出血风险更高，但与基线或LDL-C的治疗无关()。随后的一项RCT研究比较了在有缺血性卒中或TIA发作病史的个体中，使用他汀类药物和依泽替米贝(根据需要)降低LDL-C的目标低于70mg/dL(1.8mmol/L)和目标在90-mg/dL(2.3-2.8mmol/L)的效应()。心血管事件，包括缺血性脑卒中，随机分配到在LDL-C控制目标更低的组中显著减少，但脑出血在数量上增加(18VS13)，尽管没有统计学意义。这些数据的含义不清楚，由于资金缺乏试验提前终止，因此没有达到预定的登记患者人数。此外，因为没有安慰剂对照组，因果关系无法确定。在ODYSSEYOUTCOMES研究中一项针对阿利罗库单抗（alirocumab）的试验中，关于脑卒中的分析发现，其LDL-C的控制目标在25-50mg/dL时缺血性脑卒中显著减少，而出血性脑卒中没有增加(10)。一项针对名女性的前瞻性队列研究显示，LDL-C水平为70mg/dL(1.8mmol/L)或更低的女性中有0.8%患有出血性脑卒中，LDL-C水平在mg/dL-mg/dL(2.6-3.mmol/L)之间的女性的发病率是前者的两倍，尽管该研究没有提供任何关于降脂治疗对脑卒中影响的数据(11)。
在几项临床试验和meta分析中，他汀类药物使HbA1c小幅增加了0.1%，这似乎不太可能显著改变心血管疾病的风险(12)。然而，他汀类药物增加了患糖尿病的风险(13)，在主要的他汀类药物RCT研究中(12)显示每年0.2%的绝对增长率，但受益/风险比是有利的，因为在糖尿病患者中心肌梗死和脑卒中的高风险显著降低(1，15)。在服用高剂量强效他汀类药物的人群中和易患糖尿病的人群中（如代谢综合征患者），新诊断糖尿病的风险尤其增加(16)。这些发现与孟德尔随机化研究一致，该研究显示了低LDL-C和糖尿病风险之间的联系(17–19)。然而，在FOURIER试验中的PCSK9抗体埃沃洛库单抗（evolocumab）()和在ODYSSEYOUTCOMES中的阿利罗库单抗（alirocumab）()没有增加新发糖尿病的风险或恶化糖尿病患者的血糖，尽管这些研究是相对短期的，因此不能被认为是确定的。
3.3在使用他汀类药物的成人T2D患者中，LDL大于目标伴残留甘油三酯超过mg/dL(1.7mmol/L)，并有两个额外的传统风险因素或风险增强因素，我们建议添加二十碳五烯酸乙酯以降低心血管风险。(2⊕⊕⊕O)技术说明:
考虑克/天的二十碳五烯酸乙酯。
如果二十碳五烯酸乙酯不可用或不可获得，那么考虑贝特类药物是合理的，如非诺贝特。
证据和讨论ω-3脂肪酸能有效降低升高的甘油三酯水平()。一些数据表明，二十碳五烯酸乙酯，一种高度纯化的二十碳五烯酸乙酯，降低了甘油三酯升高患者的特定的炎症标志物()，并可能具有其他的生物学效应可能在降低动脉粥样硬化中发挥作用()。在安慰剂对照试验REDUCE-IT中，包括名受试者，高剂量(克/天)的二十碳五烯酸乙酯使接受他汀类药物治疗的的受试者的主要心脏不良事件(MACE)额外降低了25%，这些受试者伴有残余空腹高甘油三酯血症(二十碳五烯酸乙酯组基线时的中位数为.5mg/dL(2.mmol/L))(Q6.5[2.0mmol/L]，Qmg/dL[3.1mmol/L])，和已经确定的ASCVD或伴2型糖尿病合并2个传统风险因素。主要复合终点的相对危险降低率（RRR）为25%(95%可信区间:0.68–0.83)；P0.。然而，这种益处似乎与基线甘油三酯水平或甘油三酯的变化无关。此外，在JELIS一项开放性、随机、盲法终点试验()中，使用一种基本相同的药物，即二羧酸乙酯，其剂量相当于治疗中的二十碳五烯酸水平，显示心血管疾病减少了19%。其他研究未能证实ω-3脂肪酸有类似的益处，受试者中包括糖尿病患者(7，15，)，这可能是因为并非所有受试者都是高甘油三酯血症，也可能是由于ω-3脂肪酸的剂量不足，也可能是因为联用了EPA和DHA。在STRENGTH研究中，混合EPA和DHA配方在高甘油三酯血症受试者中进行试验有很高的心血管疾病风险，但由于成功的可能性很低数据监测委员会已经停止了该试验。
糖尿病血脂异常的标志是高甘油三酯血症。几种药物可以降低T2D病患者的高甘油三酯血症。如ACCORD研究所示，糖尿病患者服用非诺贝特后甘油三酯水平显著下降()。在患有冠心病、低HDL-C和轻度甘油三酯升高的男性中进行的VA-HIT试验发现，给予吉非贝齐而不给予他汀类药物显著减少了冠状动脉事件(72)。尽管对几项贝特类药物研究的事后分析表明，贝特类药物的益处仅限于甘油三酯升高和HDL-C水平降低的患者(-)，但迄今为止，后续的临床试验未能提供贝特类药物单独或与他汀类药物联合治疗对心血管疾病结局有益的明确证据。缺乏心血管疾病益处的证据可能部分是由于这些试验并不局限于高甘油三酯血症的受试者(-)。这项杰出的试验将测试贝特类药物治疗对高甘油三酯血症糖尿病受试者的心血管终点的影响，预计于年完成。
基于少量的ω-3脂肪酸的临床试验，其心血管终点为阳性结果，仅限于二十碳五烯酸乙酯，并且由于贝特类药物的益处仅限于事后分析，指南编写委员会建议在接受他汀类药物治疗的T2D和残余高甘油三酯血症患者中使用每天g的二十二碳五烯酸乙酯。如果这是不可用或不可获得的，可以考虑贝特类药物，尽管其目前获益的证据仅限于事后分析。
3.在成人T2D病中患有慢性肾病1-期和肾移植后的患者中，我们建议使用他汀类药物治疗以降低心血管风险，无论心血管风险评分如何。(2⊕OOO)技术说明:
选择他汀类药物时，考虑他汀类药物的肾清除率。匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀都至少部分通过肾脏清除，而阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀通过肝脏清除。
除阿托伐他汀和氟伐他汀外，所有他汀类药物在慢性肾病中都需要调整剂量。
证据和讨论心血管疾病是慢性肾脏病患者的主要死亡原因，慢性肾脏病（CKD）的定义是肾功能的持续下降，肾小球滤过率保持在每分钟60毫升以下，或者尿液白蛋白与肌酐之比30毫克白蛋白/克肌酐3个月。终末期肾病(ESRD)被定义为通常需要透析或移植的完全和永久性肾衰竭。ESRD与心血管疾病的高风险有关。糖尿病是慢性肾病和ESRD病的主要原因。几项研究评估了他汀类药物在慢性肾病和ESRD病患者的治疗效果。在SHARP研究中，监测了他汀类药物(辛伐他汀)联合依泽替米贝降低LDL-C对中重度CKD患者心血管疾病结局的影响，显示MACE降低与低密度脂蛋白降低相关，特别是在高LDL-C基线水平的患者中()。然而，在糖尿病肾病引起的CKD患者中，LDL-C治疗的预后价值似乎低于其他原因导致的CKD()。透析患者的事件减少似乎减少了，如果不是没有的话。在D试验()或AURORA试验()中，他汀类药物降低胆固醇未能降低ESRD透析患者的心血管疾病终点事件。肾移植后，他汀类药物治疗显著降低了心脏死亡和非致命性心肌梗死，但不是ALERT试验中的主要心血管疾病终点()。然而，扩展试验确实发现心脏死亡、非致命性心肌梗死和心脏介入治疗的风险显著降低(16)。基于这少量的临床试验，我们建议起始他汀类药物来预防早期至中度CKD患者的心血管疾病结局，这与其他危险因素无关，但不适用于正在透析的ESRD患者。CKD进展到需要透析的患者是否继续他汀类药物治疗可留待临床判断。
3.5在患有T2D病和糖尿病性视网膜病变的成年人中，我们建议在他汀类药物之外使用贝特类药物来减少视网膜病变的进展。(2⊕OOO)技术说明:
无论甘油三酯水平如何，该建议均适用。
贝特类药物首选非诺贝特。
证据和讨论虽然在T2D患者非诺贝特的安慰剂对照FIELD研究中，主要心血管终点在统计学上并不显著，但一个令人惊讶的发现是非诺贝特组与安慰剂组相比，需要激光治疗的视网膜病变减少了()。在ACCORD试验中，非诺贝特也延迟了视网膜病变的进展，其中严格的血糖控制而不是血压控制对视网膜病变有有益的影响()。此外，在一项针对T2D患者的回顾性配对队列研究中，贝特类药物(主要是苯扎贝特和非诺贝特，但也包括环丙贝特、吉非罗齐和1名患者的氯贝特)的治疗与糖尿病视网膜病变首次诊断的进展减少独立相关()。基于这些研究，我们建议使用贝特类药物来减少T2D患者的视网膜病变进展。非诺贝特优于吉非罗齐，因为非诺贝特在随机对照实验中进行了研究，并且因为吉非罗齐与他汀类药物联合使用会增加肌病风险。
内分泌代谢病疾病
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