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医院刘蔚审校
原文出处：Shantsila,A.andG.Y.H.Lip,MalignantHypertensionRevisited-DoesThisStillExist?AmJHypertens,.30(6):p.-.
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摘要
恶性或急进型高血压是高血压最严重的形式，临床定义为：血压非常高（舒张压超过mmHg），伴随双侧视网膜出血和/或渗出，有或无视神经乳头水肿。本综述旨在讨论恶性高血压是否依然是一种临床相关的实体疾病，并且强调诊断这种形式高血压所面临的挑战。在过去几十年中，恶性高血压患者预后的显著改善是有据可查的，但却并无有力证据表明其发病率有显著的变化。实际上，随着人口的增长和预期寿命的提高，恶性高血压很可能在全世界变得更为普遍，尤其是在缺少先进医疗保健服务的发展中国家。尽管恶性高血压的诊断标准很简单，但在许多患者中却可能存在诊断困难。因为只有当靶器官出现损害时，恶性高血压患者才能得到明确诊断。而且，随着恶性高血压视网膜病变在相当短的时间内逐渐逆转，回顾性诊断就变得困难，而持续性的靶器官损害却会导致并发症和比非恶性高血压患者更差的预后。毫无疑问，恶性高血压依然是临床上一个重要且颇具挑战性的高血压形式。在评估血压控制不佳的患者时，应该常常考虑到患者有恶性高血压的可能性。关键词：血压；高血压；高血压急症；恶性高血压；靶器官损害高血压是一个重要的心血管危险因素。收缩压极端升高和诊室舒张压超出一定范围（在诊断时超过mmHg）是恶性或急进型高血压的临床特征。
要确诊这种最严重形式的高血压，必须要有眼部的变化：即根据Keith、Wagener和Barker分类法，高血压性视网膜病变分为Ⅲ或Ⅳ级。
恶性高血压引起医生的注意，本质上是因为恶性高血压普遍都有多器官损害，而且从过去来看预后极差（图1）。
图1.恶性高血压的主要机制和受累靶器官。缩写：LVH左心室肥厚。
近期观点认为：定义恶性高血压时，眼部病变可能不是靶器官损害的唯一诊断类型。建议要包括：其他可以促进诊断过程的诊断标准、至少出现3个不同靶器官的损害（肾脏、心脏、大脑和微血管病变）以及收缩压和舒张压的升高超出一定范围值。这个新的定义把恶性高血压描述为是伴随多器官损害的高血压的临床表现之一。
恶性高血压的早期诊断和尽早启动治疗方案，对改善预后和保护靶器官的功能来说至关重要。在没有治疗的情况下，恶性高血压的预后非常差。尽管可以使用当前有效的降压药物来充分控制血压，但是与非恶性高血压相比，恶性高血压患者的预后更差。它依然是一个重要的临床实体疾病，并且因肾损害以及心脏和大脑的损害而带来严重的后果。恶性高血压应及时发现、检查、治疗和充分管理以改善患者的预后。
这篇综述的目的是汇总目前对恶性高血压流行病学、临床特征和预后的认识。
流行病学
恶性高血压在普通人群中的发病率较低。英国伯明翰的恶性高血压登记处记录了过去50年所观察到的数据：每年每十万人口中有1~2个新发病例。在非洲-加勒比海地区，恶性高血压的发病率普遍偏高。总体来说，每年每十万人口中有7.3个新发病例。
恶性高血压在黑人人群中有较高的发病率，可能是由于他们对降压药物耐受，同时对各种治疗缺少依从性。从美国最大的全国住院病人样本数据库收集的年到年的数据分析表明，恶性高血压的发生率没有任何降低。实际上对恶性高血压的早期诊断率从年以后有所增加，而并非是发病率的增加。
在病理学上，大多数恶性高血压起因于原发性高血压。不过，继发因素导致的恶性高血压也有报道。年轻的患者更易出现因继发因素导致的恶性高血压，特别是16岁以下的儿童。在儿童中，三分之二的继发性恶性高血压的主要病因是与肾脏器质性疾病有关，三分之一与主动脉炎和肌纤维发育不良有关，只有5%的恶性病例归因于原发性高血压。在成人中，已有报告肾小球区域的肿瘤和高安氏大动脉炎的病例。
一些对女性颇有意思的观察结果表明，口服避孕药和吸烟与恶性高血压的形成有相关性。很难解释其病理生理学机制，这种相关性可能加剧了先前存在的高血压，而并非是自身形成恶性高血压的独立因素。
随着对恶性高血压患者血压升高机制的认识，一些机制与原发性高血压类似，如内皮细胞功能紊乱、血小板激活、纤维蛋白原升高和血脂异常。部分数据表明，血压的急剧升高主要发生在原发性高血压长期控制不佳和某些情况下停止服药的患者中。
还有一个证据表明，既往无高血压的人可能起始就会出现恶性高血压，在不同登记中心，此类诊断的比例从55.7%到60%不等。这两类恶性高血压患者在就诊时的症状和体征都很相似，血压水平和肾功能也无差异。而且，起始恶性高血压患者与已知既往有高血压史的患者之间的长期生存率也没有显著差异。
预后
早期由于缺乏治疗手段，恶性高血压患者的预后非常差，两年的死亡率大约为80%。这种极差的预后已经体现在“恶性”高血压患者的这种称呼上。
种族对恶性高血压患者的生存有显著影响。非洲-加勒比海族裔男性的预后更差，可能表现为更严重的肾损害，而且就诊时或随访时的血压更高。
随着新型更为有效和耐受性良好的降压药的出现，意味着预后可以得到显著的改善，但是肾功能衰竭和各种心血管并发症的风险仍然很高。
根据对5,人-年的登记观察结果，近十年来，恶性高血压新发病例的人口统计学特征没有显著的变化。年之前和年-年，所记录的患者就诊时的收缩压水平非常相似。尤为重要的是5年生存率显著提高，表明恶性高血压患者的生存率从年的32.0%提高到年-年的91.0%。
但与非恶性高血压患者相比，恶性高血压患者的全因死亡率显著增加（P0.01），同时肾损害的发生率也有升高。多变量分析证明，年龄、基线时的肌酐水平和随访期的收缩压值（均P0.）是这些患者的高危因素。实际上，随访期严格控制恶性高血压患者的血压水平，能独立显著改善患者的长期生存率。西伯明翰的恶性高血压登记数据显示，肾衰竭是恶性高血压患者死亡的首要原因。
临床表现
恶性高血压是高血压急症的表现之一。当患者处于恶性期时，通常表现为收缩压急剧升高、舒张压明显超出正常范围以及高血压性视网膜病变。恶性期的持续时间不同，平均持续2-3个月。恶性期的平均血压水平也不相同，西伯明翰恶性高血压登记研究显示，平均收缩压和舒张压分别为±30mmHg和±19mmHg。
有趣的是，新型降压药的使用并未显著改善患者就诊时收缩压和舒张压的平均水平，经过长期随访发现，它依然与之前惊人的相似（平均收缩压为/mmHg）。尽管舒张压高于mmHg是恶性高血压的诊断标准，但使用时不应该太严格。偶尔，恶性高血压患者可表现为非常高的收缩压（如超过mmHg）以及典型的眼部改变，但舒张压可能较低。
恶性高血压主要的组织学特征是不同组织发生微动脉纤维素样坏死，包括肾脏，还可伴随肾脏小叶间动脉的增生性动脉内膜炎。上述改变会导致肾小球内的血管腔狭窄和严重的缺血性功能紊乱，引发肾素-血管紧张素系统的激活，导致血管收缩以及高血压的进一步恶化。
恶性高血压的首个症状通常是视觉障碍，有时会伴随脑部症状。如果血压非常高的患者出现这些症状，应该被作为疑似恶性高血压进行治疗。恶性高血压的就诊和诊断经常被延误，因为患者往往只有在疾病晚期才出现临床症状。在一些初级医疗保健机构，多达75%的恶性高血压被漏诊，其中许多患者只有在出现严重的靶器官损害和并发症时，才要求预约医生看病。
视网膜病变
Keith等人将高血压相关的视网膜病变分成4个等级，而高血压患者的临床病程和预后取决于视网膜病变的程度。
因此，出现最小的微动脉血管收缩且略有迂曲时则被归类为1级，也是轻度高血压患者的特征。动静脉狭窄的存在，则是进展到2级的一个标志，通常出现在中度高血压患者中。重度高血压患者表现为3级（出血和渗出）和/或4级（视神经乳头水肿）。视网膜病变的预后更差。
在Ahmed等人的研究中，基于名连续发病的患者，评估视网膜病变3-4级的急进型高血压和恶性高血压患者的生存和预后，并未观察到两者之间的任何差异，因此推论这两种形式的高血压是同一种疾病，有着相同的临床表现和预后。
另有一种高血压性视网膜病变的简化分类方法，将所有视网膜病变分为A级和B级。A级的特征是微动脉狭窄和局灶性血管收缩，与非恶性高血压的病变相一致。B级的变化是出现线形火焰状出血和/或渗出，和/或伴随或不伴随视神经乳头水肿的棉絮状斑，与恶性高血压的变化相一致。这个对眼底检查结果更为简单和实用的描述对高血压患者的管理有直接的影响。
需要强调的是，所有重度高血压患者在就诊时必须进行视网膜眼底镜检查。恶性高血压这种特定的视网膜病变不会持续超过2~3个月，在降压治疗开始后，它就开始逐渐逆转。因此，这种典型的视网膜病变的变化和迅速消失无疑限制了对恶性高血压的回顾性诊断。值得注意的是并非所有恶性视网膜病变都是完全可逆的。
已有研究表明，不可逆的眼部并发症与诊断时明显升高的血压水平、就诊时视觉障碍的程度和症状的持续时间具有相关性。恶性高血压的眼部并发症很常见，轻者视力部分恢复，严重者可出现视网膜中央动脉闭塞和前部缺血性视神经病变等并发症。恶性高血压的动物模型研究表明，在出现视神经病变和脉络膜病变之前，视网膜病变已经出现了很长一段时间。
在极端情况下，恶性高血压患者可能会出现视网膜黄斑脱落。然而并非所有出现恶性高血压特征（如高血压性脑病）的患者都会出现“恶性”视网膜病变，而且有些患者在最初体检时候可能并没有出现3~4级的眼底病变。这说明视网膜病变具有动态变化的特性。
值得注意的是，恶性高血压动物模型数据表明，局灶性视网膜动脉周围渗出是恶性高血压特有的视网膜病变。为了对这种并发症做出及时的诊断，可以进行多次眼底检查，尤其在血压波动很大的情况下。
对于难以控制的高血压的鉴别诊断在于判断是否单独出现不伴出血的双侧视神经乳头水肿。切记结缔组织病、感染性心内膜炎和严重贫血的患者也会出现视网膜出血和视神经乳头水肿。而且如果患者出现糖尿病视网膜病变的话，对视网膜病变的鉴别诊断将会非常困难。
恶性视网膜病变的程度及动态变化与肾功能变化相关，因此需要强调的是恶性高血压患者会出现包括多个器官在内的全身性微血管功能障碍。
肾脏
恶性高血压患者常有肾功能的损害。组织学研究表明，恶性高血压的肾损害有两种类型，第一种是肾脏内的入球小动脉发生纤维素样坏死，包括平滑肌细胞和纤维蛋白的坏死残余物、血小板聚集和血管壁内出血。第二种是中小动脉的增生性动脉内膜炎，包括平滑肌细胞和肌成纤维细胞的增生。这种损害被称为“洋葱皮”。所有这些变化共同导致了管腔内狭窄和严重缺血。伴有肾炎的严重肾血管损害与恶性高血压的临床表现相似。
恶性高血压患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统显著激活。有证据表明，无论血压水平如何，与重度高血压患者相比，恶性高血压患者血浆肾素活性和血管紧张素II依赖的醛固酮分泌增加更为显著，而且血浆肾素活性和醛固酮分泌与微血管病性溶血的标志物相关。
尽管恶性高血压患者血浆肾素水平显著升高的确切病理生理学机制还不十分清楚，但肾小球旁缺血可能是导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的主要机制。恶性高血压的病例报告表明，血浆肾素活性和醛固酮水平的明显升高是由于近肾小球区域的新生物所致。成功的肾切除术可以使肾素和醛固酮的水平下降，而且可使血钾水平正常。
肾小球肾炎的患者通常首要的临床表现就是恶性高血压。如果是与HIV有关的肾小球肾炎，尤其是在IgA型中，恶性高血压的发病率则更高。恶性高血压患者血浆肾素活性升高、微血管病变和肾功能障碍由肾素介导的微动脉损伤及肾功能障碍如出一辙。
不幸的是恶性高血压最先表现出的可能就是急性肾功能衰竭。血清肌酐和尿素的明显升高以及试纸检测出尿蛋白都证实肾脏受损。在西伯明翰的恶性高血压登记处，急性肾功能衰竭是指血清肌酐为mmol/l或以上。32%的患者初始表现就是急性肾功能衰竭，63%的患者在诊断时经试纸检测出尿蛋白。
即使接受治疗的患者，在长期随访期间如果血清尿素和肌酐中位数显著升高，表明有可能发生肾功能恶化。此外，在多变量分析模型中，不良结局的独立预测因子是血清肌酐和尿素水平的升高。进行性肾功能减退导致终末期肾病对恶性高血压患者仍然是一个重大威胁。因此在长期随访期间，严格控制血压是保护肾功能的有效措施。
血管系统
血管生物学的关键要素是内皮细胞。恶性高血压患者的异常表现之一就是大血管和微血管的内皮细胞功能障碍。内皮细胞的过度损伤伴随肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活和血管内血栓前状态下的损伤（凝集/凝固），导致了血栓性微血管病的发生。
血栓性微血管病导致血小板减少和微血管病性溶血性贫血（贫血伴随乳酸脱氢酶升高和外周血涂片中裂红细胞增多），进一步造成微血管功能障碍和器官缺血。血栓性微血管病的出现与长期肾功能恢复较差有相关性。
在小规模研究中已经观察到血栓性微血管病与血浆醛固酮水平升高之间的相关性，但与肾素活性之间没有相关性。因此，醛固酮水平升高可能是因血栓形成而造成的器官损害程度的一个潜在性标志物。
许多心血管疾病易伴发极度快速的血压升高，从而引发多系统并发症。这些患者就诊时常见靶器官损伤的特征，表明以往可能存在长期的血压升高。大多数这样的患者可能有原发性高血压，但需要谨记的是有转变成恶性高血压的可能性。
高血压脑病
高血压脑病是罕见的高血压急症，其特点是急性神经系统的变化。大脑灌注压的快速升高导致大脑血液循环自主调节失败，引起容量负荷过度，血-脑屏障功能损伤，继而发生脑水肿。上述病理生理学的变化是发生在大血管和微血管功能受损的背景下。恶性高血压性脑病是威胁生命的疾病，必须住院治疗。
恶性高血压脑病的第一个主要症状和体征是突然发生头痛、恶心和呕吐。随后发生不同程度的视觉障碍、视野缺损，在某些情况下可能还伴随神经系统症状（躁动、意识模糊，极端情况下还会出现癫痫和昏迷）。
诊断性检查措施非常有限，而且也没有特异性的检查，类似脑脊液压力增加、计算机断层扫描和核磁共振成像中的脑白质水肿以及其他改变，都会在患者病情稳定后逐渐消退。近期一项对美国数据的回顾性分析观察到，在年以后，高血压脑病或恶性高血压患者的住院趋势有所增加，但死亡率并未增加。这些观察结果表明，对恶性高血压及高血压脑病的鉴别诊断有所提高，而原发性高血压的住院率有所下降。
心脏
恶性高血压患者的心脏结构和功能损害显而易见。西伯明翰恶性高血压登记处数据表明，77%的患者心电图检查有左心室肥厚。对同样这群患者的X光检查发现，47%的患者有心脏肥大。超声心动图检查发现有左心室肥厚和心脏收缩功能受损的情况。52%的患者有心脏收缩功能的异常，经过2个月的治疗后有显著改善，随访1年时完全恢复。
早在治疗后2个月时就可见左心室肥厚的逆转。不过，在治疗近1年后，组织多普勒超声检查仍显示有一定程度的左心室肥厚和心脏舒张功能障碍的表现。长期治疗积极控制血压可以进一步但不完全逆转左心室肥厚，也可以改善心脏舒张功能障碍，保护心脏收缩功能。
尽管左心室肥厚部分表明了是对血压长期升高的一种适应性反应，但它的存在依然与不良预后有相关性。值得注意的是，有些患者虽然血压很高，但X射线、心电图或超声心动图检查却显示正常。这一现象表明血压是急性升高，还没有发生靶器官损害。
尽管长期的心脏并发症在恶性高血压患者中相对少见，但仍有约11%的患者发生心力衰竭，约4%的患者发生心绞痛或心肌梗死。
高血压通过多种机制引发心力衰竭，包括：外周血管阻力增加使心脏压力负荷过重和左心室顺应性降低（如左心室肥厚），后者增加了发生冠状动脉疾病和诱发心律失常（如心房颤动）的风险。严重的高血压显著增加了心脏的后负荷，从而导致失代偿性心力衰竭。
总结
近年来，包括生活方式干预在内的高血压综合管理的改善并没有使恶性高血压的发病率降低，而且随着人口的增长和预期寿命的提高，恶性高血压很可能在全世界变得更为普遍，尤其是在缺少先进医疗保健服务的发展中国家。
尽管恶性高血压的诊断标准简单，但许多患者在首次就诊时，却经常被漏诊，通常当靶器官出现损害时，恶性高血压患者才能得到明确的诊断。而且，随着恶性高血压视网膜病变在短时间内逐渐逆转，回顾性诊断变得困难，而持续性的靶器官损害会导致各种并发症和比非恶性高血压患者更差的预后。
因此，恶性高血压依然是临床上一个重要且颇具挑战性的高血压形式。在评估血压控制不佳的患者时，应该考虑到患者有恶性高血压的可能性。
翻译：聚焦高血压编辑部
审校：医院刘蔚
Source：Shantsila,A.andG.Y.H.Lip,MalignantHypertensionRevisited-DoesThisStillExist?AmJHypertens,.30(6):p.-.
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