当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病感染 > 心外膜和胸部脂肪的无创测量及临床意义
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作者
DeyDamini1,NakazatoRyo2,LiDebiaoLi3,BermanDanielS.2
1DepartmentofBiomedicalSciencesandBiomedicalImagingResearchInstitute,Cedars-SinaiMedicalCenter,LosAngeles,CA,USA;DepartmentsofImagingandMedicine,Cedars-SinaiMedicalCenter,andCedars-SinaiHeartInstitute,LosAngeles,CA,USA2DepartmentsofImagingandMedicine,Cedars-SinaiMedicalCenter,andCedars-SinaiHeartInstitute,LosAngeles,CA,USA3DepartmentofBiomedicalSciencesandBiomedicalImagingResearchInstitute,Cedars-SinaiMedicalCenter,LosAngeles,CA,USA译者温燕，卫生部北京老年医学研究所审校
薛澄，医院
背景介绍
在过去的二十年中，已证实心包脏层脂肪可能对代谢产生不利影响，并有导致心血管疾病的风险（1）。心外膜脂肪是位于心包脏层的脂肪垫，由脏层心包所包裹，他们通常围绕在冠状动脉周围。据推测，心外膜脂肪可能通过产生局部炎症因子而导致冠状动脉粥样硬化的发生发展（2,3）。近年来，几项关于心外膜脂肪容积的无创测量的研究认为，心外膜脂肪容积的增加与冠状动脉疾病的发生有关，包括冠状动脉斑块（用钙化积分来衡量）（4-8）、不良心血管事件（9-11）、心肌缺血（12,13）和心房颤动（14,15）的发生发展。这些研究发现，将肥胖指标（体重或体重指数）和传统的心血管危险因素指标调整后，心外膜脂肪容积仍与冠状动脉性及非冠状动脉性心脏疾病有明显的相关性。本文就目前心外膜脂肪的无创测量方法及心外膜脂肪增加的临床意义进行综述，并讨论了如何减少心外膜脂肪的简单方法（如减肥）。
心外膜和胸部脂肪的无创测量
定义
心外膜脂肪是心脏周围的脂肪组织，由脏层心包包裹。既往文献将其描述为“心包”和“心周”脂肪。心包外的胸腔脂肪位于脏层心包外，也被称之为胸内脂肪。因此，胸部脂肪（胸腔内的脂肪）包括心外膜脂肪和心包外脂肪，并与心外膜脂肪密切相关（通常R0.85）（5）。
CT测量心外膜脂肪
由于在CT上脂肪值明显衰减，因此心脏周围脂肪在胸部CT或心脏CT上很容易识别。用于冠状动脉钙评分和冠状动脉CT成像的心电门控心脏CT，由于有高空间分辨率，使得可精确测量心外膜和胸部脂肪的厚度和体积。量化心外膜脂肪和胸内脂肪需进行以下处理步骤：确定心界，查找胸腔内和心包组织，该步骤可手动（4,6）或半自动（5）操作。通常在肺动脉叉处选择优质的心界层片。最差的心肌层片（9）或最差的冠状动脉后降支层片（12）通常是差的心界解剖标志。半自动化测量方法是，先手动在脏层心包膜上设几个控制点，这样样条插值就会产生心包脂肪组织的轮廓（5），而且胸腔内区域也会被自动分割（16）。半自动化方法的处理时间通常为7-10分钟（5）；然而，我们的团队已初步报道了在CT扫描中全自动分割心脏和心包区的方法，其结果令人振奋（17）。CT用标准脂肪衰减值来定义脂肪衰减，而对于CT平扫（non-contrastCT），通常使用菲尔德单位（HounsfieldUnits，HU）衰减范围（–30，–），在此衰减范围内的脏层心包内的脂肪组织被归为心外膜脂肪，而胸腔内的脂肪组织则归为胸部脂肪（图1）。我们已证实，用半自动化方法测量心外膜和胸部脂肪的间隔扫描再现性高，具有与多层CT扫描仪相同的相关系数（≥0.98）（18）。
图1心外膜和胸部脂肪的CT平扫图像，用半自动化方法进行冠状动脉钙评分。上排图像：在心包上设控制点确定心包轮廓。下排图像：红色覆盖区代表心外膜脂肪，黄色覆盖区代表多余的心包脂肪，两者的合计表示总的胸部脂肪。
超声和磁共振成像（MRI）测量心外膜脂肪
经胸超声心动图可测量心外膜脂肪组织的厚度（19），该法已用于临床研究（20-23）。嘱受检者左侧卧位，超声心动图可在数个心动周期内进行记录。由于存在无回声区，所以可以探测到心外膜脂肪组织。由于从胸骨旁长轴和短轴均可探测到右心室，且该处脂肪组织最厚，因此通常在右心室游离壁测量心外膜脂肪组织。有研究报道，观察者自身和观察者之间的相关性[分别为0.63（95％CI，0.40-0.77）和0.61（95％CI，0.37-0.75）]均低（24）；而另一项研究则显示出好的再现性，两个超声检查医师的检查结果之间的变异系数为3％（19）。值得注意的是，室间隔和房室沟附近的心外膜脂肪组织是凸起的。右心室侧壁的心外膜脂肪量最多，其次是前壁（25,26）。此外，心外膜脂肪的分布似乎有很大的个体差异。因此，目前还不清楚在右心室某一点测量的心外膜脂肪厚度是否与心外膜脂肪容积有相关性。二维超声心动图方法存在容积测量准确性的限制。最近的一些研究中用心脏MRI作为一种测量心外膜脂肪组织的工具（15,27）。与CT相似，MRI是在短轴切片上探查心外膜脂肪组织的轮廓，并且用脂肪组织三维图像来计算心外膜脂肪组织的容积。超声心动图心外膜脂肪组织和心血管磁共振成像（CMR）之间有很高的相关性（20）。此外，与测量心外膜脂肪组织的厚度相比，用MRI测量容积时，观察者间的变异性和再现性较高（28）。
测量厚度还是容积？
有研究将45名患者的CT成像得到的心外膜脂肪容积和厚度的测量结果与冠状动脉造影的结果进行了比较（29），结果表明与测量厚度（心外膜脂肪的平均厚度0.58）相比，测量容积具有较高的可重复性和测量者间的一致性（相关系数0.96）。与无明显动脉狭窄的患者（.94±81.85cm3，P=0.）相比，有明显冠状动脉狭窄的患者的心外膜脂肪容积显著较大（.58±58.91cm3），而两组患者间的心外膜脂肪厚度无显著差异。
心外膜和胸部脂肪测量的临床意义
与冠状动脉粥样硬化的关系
据推测，心外膜和心周脂肪组织（直接围绕冠状动脉的脂肪组织）的旁分泌效应可能是冠脉斑块发生发展的有效决定因素，这一点已在一些研究中得到了证实；其研究结果可分为两个主要部分。首先，已发现冠状动脉周围脂肪组织比皮下脂肪含有更高水平的的炎症标记物。其次，心外膜和心周脂肪组织的增加与冠状动脉粥样硬化的指标（管腔狭窄和斑块形成）有相关性。Mazurek等对42例择期行冠状动脉旁路手术的患者研究发现，与皮下脂肪组织相比，其右冠状动脉周围的脂肪组织中的白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化因子和肿瘤坏死因子的表达显著增高，并含有更多的炎性细胞；与临床危险因素或循环中生物标志物的血浆浓度无关（3）。而在随后的研究中得到的类似研究结果也证实了上述发现（30-32）。三维超声研究证实，偏心动脉粥样硬化斑块的发生暗示了其空间性与心外膜脂肪的关系（33）。此外，尸检表明，与无脂核的血管相比，有大的脂核的冠状动脉周围的心外膜脂肪组织中含有更多的巨噬细胞（34）。最近的一项研究发现，对年轻健康受试者行MRI检查，其心外膜脂肪的测量结果与冠状动脉微血管的反应性有关，并发现高的心外膜脂肪容积与较低的冠状动脉微血管反应有相关性，这一发现提示，心外膜脂肪早期可影响血管内皮功能（27）。
多项研究表明，心脏CT可量化心外膜脂肪在冠状动脉粥样硬化病理生理学中的作用。表1列出了对无症状患者的前瞻性研究，这些患者均接受了冠状动脉钙化评分，结果证实其心外膜或胸部的脂肪容积与冠状动脉钙化的发生有独立相关性（4-6）。Rosito等从Framingham心脏研究中的1,名受试者发现，将传统危险因素和腹部内脏脂肪进行多变量调整后，心外膜和胸部脂肪都与血管钙化（分别是冠状动脉钙化和腹主动脉钙化）有相关性，这表明这些脂肪组织可能对其临近血管有毒副作用（4）。在对名受试者行早期识别亚临床动脉粥样硬化的无创成像研究（EISNER）中，我们发现，心外膜和胸部脂肪容积均与冠状动脉钙化的发生有关（5）。Gorter等研究发现，用CT测量得到的心外膜脂肪容积与诊断性冠状动脉造影有关（35），并发现体重指数（BMI）27kg/m2的病人，心外膜脂肪容积与冠状动脉疾病的严重程度有相关性，并在一定程度上与冠状动脉钙化程度有关。Kim等人观察到，冠状动脉CTA测量得到的心外膜脂肪容积与冠状动脉狭窄（狭窄程度50％）的发生有显著相关性（36）。Ahmadi等发现，接受冠状动脉钙评分患者的中，不论男性还是女性，CT测量得到的心外膜脂肪容积越高的患者，其CCS越高（37）。Konishi等对例患者行冠状动脉CTA检查，结果发现，调整腹型肥胖指标后，心外膜脂肪容积与无管腔狭窄的非钙化斑块的形成有显著的相关性；这表明，与腹型肥胖指标相比，心外膜脂肪与冠状动脉疾病的早期发展有更为强烈的相关性（38）。Alexopoulous等发现，冠状动脉CTA测量得到的心外膜脂肪容积值随着冠脉管腔狭窄程度的增加而增加；而混合或非钙化斑块的患者的心外膜脂肪容积也更大（39）。Greif等表明，胸部脂肪容积的增加与冠状动脉粥样硬化、炎症和脂联素水平降低有关低（40）。Mahabadi等对78例患者行冠状动脉CTA检查发现，在不考虑斑块类型（钙化或非钙化，P0.01）的情况下，冠脉周围脂肪与冠状动脉斑块的发生有独立相关性。
最近的研究认为，经冠状动脉CTA评估的心外膜脂肪容积增加也与高危斑块有相关性。在Oka等最近的研究中，例患者均接受冠状动脉CTA检查，发现将危险因素、BMI、腹部内脏脂肪和冠状动脉钙化指标进行调整后，心外膜脂肪容积是有正性重构的低密度非钙化斑块的独立预测因子（41）。此外，最近Schlett等进行了一项研究，对急诊科收治的例急性胸痛患者均行冠状动脉CTA检查，发现其中13例有高风险冠状动脉病变（管腔狭窄50％，且至少具有2个不良斑块特征：正性重塑，低密度斑块和斑点钙化），且这些患者的心外膜脂肪容积显著升高（42）；经多变量分析发现，该相关性独立于传统危险因素和BMI而存在。
最近的研究还表明，心外膜脂肪容积增加是亚临床无症状冠状动脉粥样硬化发展的独立预测因子。例无症状糖尿病患者，既往无冠状动脉疾病史，均接受冠状动脉钙化评分，2.7±0.3年后并再次扫描，CT测量得到的心外膜脂肪容积是冠状动脉钙负荷的发生和严重性的一个独立的标志物，还可识别冠状动脉钙化程度是否有进一步加重的风险（7）。我们最近从EISNER研究中发现，对于有中级心血管疾病风险的无症状患者，其心外膜脂肪容积增加与3-5年后其冠状动脉的钙化程度加重有相关性（8）。
预测心血管不良事件预后
心外膜脂肪也与主要心血管不良事件（MACE）的发生发展有关。表2示，受试者为无症状患者，均接受冠状动脉钙化评分，结果表明心外膜或胸部脂肪容积是MACE的独立预测因子。Mahabadi等对Framingham心脏研究的患者行CT平扫检查，研究了心外膜脂肪、胸部脂肪与腹部内脏脂肪之间的关系（10）。在该研究中，将标准临床指标、BMI和腰围调整后，发现与腹部内脏脂肪相比，心外膜脂肪与随后发生的不良事件有更强的相关性。有趣的是，心外膜脂肪主要与MACE相关，而只有腹部内脏脂肪与中风相关。这些发现表明，两个脂肪床可能对不同部位的动脉粥样硬化的发生发展起着不同的作用，腹部内脏脂肪表现出更加系统性的作用，而心外膜脂肪则更多的是通过旁分泌来起作用。来自EISNER登记处的一项配对病例对照研究发现，与未发生过MACE事件的受试者相比，曾发生过MACE的无症状患者有更大的心外膜脂肪容积；心外膜脂肪容积与传统临床危险分层及冠脉钙化评分联合使用，可提高对MACE的预测能力（9）。有趣的是，在Cheng和Mahabadi等人的研究中，并未发现心包外胸部脂肪容积与MACE或心血管疾病负担有显著的相关性（9,10），这进一步强化了心外膜脂肪只对其邻近冠状动脉起局部致病作用的假说。此外，两项研究中用SPECT和PET研究了心外膜脂肪容积与诱导心肌缺血之间的关系（12,13），发现心外膜脂肪容积的增加与缺血有密切联系。有趣的是，Tamarappoo等还发现，在缺血预测中，离冠状动脉较远的心包外胸部脂肪的增加并没有增加心外膜脂肪容积（ROC曲线下的面积无显著增加）（12）。在6个月内对92例未确诊过冠状动脉疾病的患者行PET检查、冠状动脉钙评分和冠状动脉造影检查，我们发现，用CT测量得到的心外膜脂肪容积可显著预测缺血的存在和明显的狭窄（43）。已证实，与稳定的对照组相比，充血性心力衰竭患者的心外膜脂肪容积降低（44）。Khawaja等在最近的研究中，对例患者行超声心动图检查以评估心脏功能，用低剂量CT测量这些患者的心外膜脂肪容积（45）。他们观察到，心外膜脂肪容积随心脏功能的受损而持续下降，表现为随着射血分数正常（无心脏衰竭或左心室功能不全病史）、中度左心功能不全（射血分数35-55％）和严重左心功能不全（射血分数35％）的发展而逐步下降。有趣的是，在这个患病群体中，未发现心外膜脂肪容积和冠状动脉钙化之间有任何关系。伴随心脏功能受损和充血性心脏衰竭而出现的心外膜脂肪减少，提示心外膜脂肪和心肌功能失调之间可能存在复杂的相互作用的信号通路，这表明在心力衰竭晚期，由于心肌结构和功能的改变、异常代谢的需要，心外膜脂肪可能作为维持细胞因子动态平衡的能源物质而起作用，因此会降低（45）。
与非动脉粥样硬化性心脏疾病的关系
有研究表明，心外膜脂肪与非动脉粥样硬化性心脏疾病（包括心房颤动）有相关性（14,15,46）。在AlChekakie等的一项研究中，共例患者，发现阵发性房颤患者与窦性心律者相比，其心外膜脂肪容积显著较大，心外膜脂肪容积的大小与房颤是阵发性的还是持续性的有关，而与年龄、性别、高血压、左心房扩大、心脏瓣膜病、左室射血分数、糖尿病和BMI无关。Wong等人最近发现，心外膜脂肪容积与房颤的严重程度、左心房容积和房颤消融术后预后不良相关，而与肥胖相关指标无相关性（15）。此外，在Batal等的研究中，例患者均接受冠状动脉CTA检查，发现位于左心房后、左心房和食道之间的心外膜脂肪垫厚度与房颤的负荷有明显的相关性，这种相关性与年龄、BMI或左心房面积无关（47）。
心外膜和胸部脂肪的正常上限阈值
队列研究有助于明确上限阈值，即高于心外膜脂肪容积的哪个值时可以被视为“不正常”或“高”。这方面的数据仍然有限，很少有试图界定心外膜脂肪容积的上限阈值的研究。Framingham心脏研究中的受试者均来自社区，心外膜脂肪容积上限阈值被定义在健康样本的第90百分位，男性为.4cm3，女性为.0cm3（48）。从我们对EISNER登记处的研究来看，无MACE事件的患者其心外膜脂肪容积的临界值为.0cm3（9）。最近的一份出版物中，我们从一个来自EISNER登记处（名健康无症状非糖尿病非吸烟者，具有低Framingham风险得分，无心血管疾病史，冠状动脉钙化积分为0，风险因素低）的低风险健康人群进一步推导出一个正常上限阈值（49），为cm3，年龄或性别对其无明显影响。当索引体表面积（BSA）时，心外膜脂肪容积的BSA索引上限阈值相当于68.1cm3/m2，这个值进一步验证了我们的预测数据（9），表明调整混杂因素后，当心外膜脂肪容积索引值大于这个阈值上限时，可显著预测MACE（比值比为2.8，95％可信区间为1.3-6.4，P=0.）（49）。
如何减少心外膜脂肪
最新的科学证据表明，心外膜脂肪增加与冠状动脉粥样硬化和心血管不良预后有关。其中一个重要问题是，是否可减少这种内脏脂肪？虽然这是一项正在进行的研究课题，但其初步结果表明，对于严重肥胖患者，实施减肥手术或显著减少热量摄入后，这样大幅度的减重可相应减少心外膜脂肪容积（50,51）。既往的两个研究用经胸超声心动图检查提供了初步的证据表明，显著的减重可能会减少心外膜脂肪负荷。Iacobellis等研究发现，肥胖者经过长达6个月的低热量饮食（千卡/天）的强化减肥（平均减重20公斤）后，心外膜脂肪厚度减少（50）。同样，Willens等报道称，在严重肥胖患者，心外膜脂肪组织厚度的减少与减肥手术后的体重下降（平均减重40公斤）有关（51）。虽然这一观察表明，心外膜脂肪容积或许是可变的，但我们并不清楚体重波动是否对未参加强化减肥项目的患者亦有类似作用。在最近的研究中，我们对一个相对健康的无症状人群进行了CT平扫检查，评估了心外膜脂肪容积与体重、BMI和腰围的关系，及在4年间这些参数的变化对心外膜脂肪容积的影响（52）。我们对例无症状患者先后进行两次冠状动脉钙化评分扫描，两次检查的平均时间间隔为4.1年，我们发现体重、BMI和腰围与心外膜脂肪容积之间呈弱的横向关系，且这些参数的变化与心外膜脂肪容积的变化有关。我们的研究表明，体重的降低（5％）与心外膜脂肪负荷稳定或减少有关，而体重增加则与心外膜脂肪的增加有关。重要的是，既往Iacobellis和Willens等人的研究发现，心外膜脂肪容积的减少与体重的大幅下降有相关性，我们的研究表明，减少心外膜脂肪容积还可伴随相对较小幅度的体重下降（5％的体重变化）。我们还发现，高血压是心外膜脂肪容积变化的独立预测因素。未来更大规模的研究可能发现，高血压有可能会作为心外膜脂肪容积增加的预测因子。
总结
综上所述，心外膜脂肪与冠状动脉粥样硬化、心血管不良事件、心肌缺血和非冠状动脉心脏疾病有独立的相关性。虽然心外膜脂肪容积与腹部内脏脂肪相互联系，但一些研究结果表明，两个脂肪床可能对动脉粥样硬化的影响有所不同，腹部内脏脂肪可能在促进胰岛素抵抗方面起更加系统性的作用，而心外膜脂肪可能对冠状动脉和心脏有致病作用。虽然其确切机制尚未完全明确，但迄今为止的证据表明，心外膜脂肪组织特性可能在心血管疾病中发挥了重要作用。用无创技术（如CT和MRI）对心外膜脂肪容积进行定量测量是可行的，而且这一技术在临床上评估心血管风险方面可能发挥一定的作用。有必要进行更大的纵向队列研究来证实目前的研究结果，以进一步探讨心外膜脂肪在作为评估疾病预后的影像标记中的作用。
致谢
声明：本文所有作者声明无利益冲突。
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《心血管领域新进展》为AME科研时间系列丛书的“小四”，本书12篇文章均精选自同行评审英文期刊CardiovascularDiagnosisandTherapy（简称CDT,《心血管诊断与治疗》），医院庄建院长、广东省心血管病研究所吴书林所长担任主编，来医院共20位译者共同完成。本书主要涵盖了心脏成像技术在心血管疾病诊断中的价值，陆续揭示了在探索心肺血管疾病发生发展过程中的最新发病机制。超声心动图引导下的经皮诊断和治疗
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