当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病感染 > 微RNA15家族在心脏疾病中的研究进展
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王正刚 陈超 邹高锐 柯剑娟
医院麻醉科
国际麻醉学与复苏杂志,,40(04):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..04.
基金项目
国家自然科学基金（）
REVIEWARTICLES
目前，心血管疾病是全世界范围内发病率和病死率最高的疾病之一。微RNA（microRNA,miRNA）是一类约22个核苷酸组成的小分子RNA，它们能与靶基因的3′非翻译区结合，通过降解靶信使RNA或抑制翻译来调节基因的表达，从而广泛地参与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等众多生物学过程。
微RNA-15（microRNA-15,miR-15）家族是由6种高度保守的miRNA组成，主要包括miR-15a、miR-15b、miR-16等，它们的基因分布在3条不同的染色体上。该家族参与调节人体多种重要功能活动（如细胞分化、凋亡、周期调控、能量代谢、应激反应、血管生成等），在人类心血管疾病、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌等疾病形成过程中发挥着重要的作用。Tijsen等研究发现miR-15家族成员在心脏中有大量的表达，并且在心脏发生疾病时会出现上调。越来越多的证据表明，miR-15家族参与多种心脏疾病的发生、发展过程（如心脏肥厚、心力衰竭、心肌间质纤维化、糖尿病性心肌病等），其有望在未来成为心脏疾病治疗的新靶点。
1 miR-15家族与心肌肥厚
心肌肥厚是心脏为了适应长期高血压等血流动力学改变而导致的病理性心肌细胞肥大。从本质上说，心肌肥厚本身并不是一种疾病，而是一种严重的病理状态，它会在持续的高压负荷下发展为心力衰竭，从而威胁患者的生命。近几年研究发现，miR-15家族成员在肥厚的心肌中有特定的表达谱，并且在心肌肥厚的发展过程中有着重要的作用。
Tijsen等发现miR-15家族能够通过抑制心脏中的转化生长因子（transforminggrowthfactor,TGF）-β信号通路来抑制心肌肥厚的发生。使用“锁核酸”为基础的反义miRNA抑制该家族成员miR-15b后，能够增强TGF-β通路的信号，从而加重主动脉缩窄引起的心肌肥厚。Huang等发现该家族成员miR-16在心肌肥厚过程中的表达会显著下调，并且这种下调可能与心肌细胞中信号转导子和转录激活子3/致癌转录因子c-Myc（signaltransducerandactivatoroftranscription3/c-Myc,STAT3/c-Myc）信号通路的激活有关。心肌细胞中的miR-16能够抑制细胞周期蛋白D1、D2和E1，从而阻止细胞周期蛋白/视网膜母细胞瘤蛋白（cyclins/retinoblastomaprotein,cyclin/Rb）信号通路的激活，最终抑制心肌细胞肥大的发生。Xiao等发现miR-15家族的另一成员miR-也能够抑制压力负荷性心脏肥厚，这是因为miR-能够与Sirt4基因的3′非翻译区结合并抑制其表达，从而在抑制心肌肥厚的过程中发挥重要的作用。
miR-也是miR-15家族的一员，但是与其他成员相比，它在心肌肥厚过程中的作用却截然不同。Busk和Cirera发现miRNA的表达失调在心脏肥厚的早期和晚期相比并不一致，其中miR-在心脏肥厚发生的早期已经出现了表达失调。vanRooij等发现miR-表达增加后会产生诱导心肌肥厚发生的信号，从而导致病理性心肌肥厚的发生，并最终导致心力衰竭。他们也在转基因老鼠模型中观察到，过表达miR-后会导致心脏病理性生长，并最终发展为心力衰竭。Chen等也发现miR-过表达后能够作用于肝激酶B1/丝裂原活化蛋白激酶（liverkinaseB1/AMP-activatedproteinkinase,LKB1/AMPK）信号通路，并在肥厚型心肌病的进展中起重要的作用。
尽管miR-15家族的成员有着共同的“子序列”，但是它们在同一种心血管疾病中的作用却有明显的异质性。以上的研究表明miR-15家族在心肌肥厚的发生、发展中发挥着重要的作用，在未来有望成为改善心脏肥厚药物的重要新靶点。
2 miR-15家族与心肌纤维化
心肌纤维化是以广泛的心肌细胞坏死、心肌成纤维细胞激活和增殖为特点，并伴随着过量的细胞外基质沉积，是心脏的纤维重塑过程。心肌纤维化会损害心脏的收缩功能，改变心肌的电机械特性并引发心律失常，是心脏疾病中导致死亡的重要原因之一。研究发现，miR-15家族在心肌纤维重塑的过程中发挥着重要的作用。
Tijsen等发现心脏中TGF-β通路的信号对心脏纤维化重塑的发生至关重要，miR-15家族能够作用于TGF-β1受体基因以及该通路相关的基因p38、Smad3（drosophilamothersagainstdecapentaplegic3）、Smad7（drosophilamothersagainstdecapentaplegic7）和内皮素，从而抑制心脏的纤维重塑过程。Rawal等发现miR-15a和miR-15b在人类和小鼠的Ⅱ型糖尿病心肌中的表达都出现了下调，并且它们的下调在糖尿病心肌的纤维重塑过程起重要的作用。糖尿病心肌中miR-15a和miR-15b下调后会激活心肌纤维化信号，导致TGF-β1受体和结缔组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor,CTGF）的表达上调，从而加速心肌纤维化的进程。Fang等研究发现了有14种miRNA与心肌弥漫性纤维化有关，并且这些miRNA在循环中的含量能够作为鉴别心肌弥漫性纤维化和肥厚型心肌病的生物学标记。由此可见，miR-15家族在心肌纤维化重塑的进程中有着不容忽视的作用，有望为未来心肌纤维化的诊断和治疗提供新的研究思路。
3 miR-15家族与心力衰竭
心力衰竭是各种心血管疾病终末期出现的心功能进行性衰退，是多种心脏损伤的终末阶段，与长期的心脏慢性炎症密切相关。Vegter等在急性心力衰竭的患者中发现miR-16的变化与炎症因子C反应蛋白之间存在一定的相关性。Dickinson等也发现miR-16在高血压诱导的心力衰竭中的表达会出现显著的改变，并且miR-16与循环中的脑钠尿肽呈正相关。Adhikari等发现miR-16在终末期心力衰竭患者的外周循环中的含量是降低的，但是在进行心室辅助治疗后又会显著上升。
Marques等研究甚至发现心力衰竭患者的心肌细胞能够吸收miR-16，并且这个过程也可能参与了心脏疾病的发展。同时他们也发现通过肺毛细血管楔压测得的左心室充盈压与miR-16、miR-的表达呈负相关，并且这种相关性在心力衰竭患者中有着高度的特异性和敏感性。以上研究表明miR-15家族的表达量在心力衰竭的发生过程中随着疾病的发展变化也在发生动态的改变，并且它们之间也存在着某些微妙的联系，有待更进一步的研究。
4 miR-15家族与心肌梗死和缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusioninjury,I/RI）
miRNA广泛参与急性心肌梗死、心肌缺血及心肌I/RI的过程。心肌梗死是由冠状动脉急性闭塞引起，是全世界范围内致残和致死的主要原因之一。心肌缺血会造成心肌细胞的氧供不足，最常见于冠状动脉疾病和心肌梗死。I/RI是临床常见病理过程,在所有经历I/RI的器官中，心脏是最先被报道有miRNA参与的脏器之一，目前在心脏中发现的miRNA已达余个。心肌I/RI是冠状动脉疾病和心脏外科手术的主要病理过程，目前发现导致这种再灌注损伤的机制主要包括细胞内钙超载、过量自由基的生成、线粒体和内质网功能的损害，以及过度的炎症反应。随着对I/RI机制不断深入的研究发现，miRNA的异常表达和心肌细胞凋亡在I/RI中扮演着非常重要的角色。
Porrello等在新生哺乳动物中发现，心肌梗死发生后心脏能够通过原有的心肌细胞进行分裂增殖而再生，但是miR-15家族会导致这种再生能力丧失。并且在抑制miR-15家族以后，可以阻止新生儿心肌细胞周期的停止，并改善心肌梗死后的心功能。Hullinger等也发现使用“锁核酸”沉默miR-15家族后能够减轻缺氧导致的心肌细胞死亡，从而对缺血的心肌起到一定的保护作用。
Yang等发现在抑制miR-15a后缺氧的心肌细胞释放的乳酸脱氢酶和丙二醛减少，并且心肌细胞的凋亡率也降低，这表明抑制miR-15a后能够对缺氧的心肌起到一定的保护作用。他们通过研究发现，抑制miR-15a后会导致其靶基因Smad7的表达增加，继而使NF-κB的亚单位p65下调，从而减轻细胞凋亡，对缺氧的心肌产生保护作用。Liu等发现，在缺血/再灌注后心肌细胞中miR-15b的表达会上调，并且上调后的miR-15b会通过线粒体介导的细胞凋亡途径加重再灌注损伤导致的心肌细胞凋亡。而在抑制miR-15b后，能够使B细胞淋巴瘤因子（B-celllymphomafactor,Bcl-2）的表达增加，进而抑制线粒体中细胞色素C的释放，并减少caspase-3和caspase-9的激活，最终减轻线粒体介导的心肌细胞凋亡，减轻对心肌的损害。
Liu等在培养的心肌细胞中发现miR-16能通过抑制细胞生存、促进细胞凋亡而损害心肌。心肌缺血时，miR-16会显著上调，而抑制miR-16后能够使β2肾上腺素能受体上调，从而对梗死的心肌起到一定的保护作用。Chen等发现，miR-在心肌缺氧/复氧损伤后也会显著上调，并且能够作用于靶基因成髓细胞瘤癌基因（myeloblastomaoncogene,MYB），减少c-MYB蛋白的产生，从而增加缺氧/复氧损伤导致的心肌细胞凋亡。在心肌缺血和再灌注之后，miR-在心肌细胞中的表达都会上调，上调的miR-会抑制Bcl-2蛋白的合成，并激活线粒体介导的细胞凋亡通路，从而加重缺血和再灌注导致的心肌损伤。
目前，缺血预处理仍是临床上用来减轻心脏I/RI最经典最有效的方法之一。Hu等发现远端缺血预处理也能够减轻心脏瓣膜置换术后缺血/再灌注损伤导致的心肌细胞凋亡，这种保护作用可能与miR-的表达下降从而导致Bcl-2上调有关。Zhu等发现，沉默信息调节因子2同源蛋白1（silentinformationregulation2homolog-1,Sirt1）也是miR-的直接靶点之一，并且抑制miR-后能够减少心肌细胞凋亡的效应不仅来源于Bcl-2的下调，也包括Sirt1蛋白的下调和活性氧产生的减少。Li等发现miR-也能够作用于Bcl-2蛋白，促进细胞凋亡和抑制细胞自噬，并且抑制miR-后也能够减轻缺氧/复氧导致的心肌损伤。
以上的研究发现miR-15家族对心肌梗死和缺血/再灌注都有一定程度的不利影响，但是在抑制miR-15家族后能够对心肌起到一定的保护作用，因此有望在未来为心脏疾病的治疗提供新的思路。
5 结 论
miR-15家族表达水平的变化与心脏疾病的产生密切相关，它们的上调或下调甚至能够影响某些疾病的发生和发展，这将有望为未来心脏疾病的治疗提供新的靶点。但是miRNA的种类、数量繁多，并且各种不同miRNA之间也会相互影响，这给进行以miRNA分子为靶点的疾病治疗提出了挑战。但相信随着对miR-15家族研究的不断深入，必将为临床上寻找心脏疾病新的治疗靶点提供更多的理论依据。
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