学术荟萃刘斌药物球囊治疗冠状动脉疾

刘斌

医院

主任医师，医学博士，博士生导师，现任医院心血管病中心主任...

一、背景

　　从上世纪70年代至今，冠心病介入治疗领域中单纯普通球囊扩张、裸金属支架（BMS）及药物系统支架（DES）的应用，极大的改善了患者预后，但支架内再狭窄（ISR）、支架内晚期血栓形成、长期双联抗血小板治疗（DAPT）等挑战依然存在。而某些特殊人群，包括糖尿病、慢性肾脏病、既往支架植入失败以及影像学特点（如分叉、小血管及弥漫病变）提示支架植入失败风险较高的患者，若植入支架则风险增加。药物涂层球囊（DEB）则为上述患者提供了一种全新的理念和选择。本文基于最新的循证医学证据，尝试阐述DEB治疗的潜在获益及临床应用指征。

二、作用机制

　　DEB是携带有抗增殖药物的半顺应性球囊。预扩张使靶病变产生微损伤后，药物球囊送至靶病变处，球囊扩张时，其表层抗增殖药物可快速、均一且足量渗入血管壁而发挥长时间抑制血管内膜增生的作用。与DES不同，DEB表面无任何合成聚合物,避免炎症反应及其影响内皮愈合风险，更为重要的是，DEB的药物非缓释技术可加速靶病变愈合和内皮化，从而降低晚期血栓风险并缩短DAPT时间。

三、DEB的临床应用

1、支架内再狭窄(ISR)

　　迄今为止，DEB应用于ISR的经验最多，结果最鼓舞人心。

1.1、金属裸支架再狭窄（BMS－ISR）

　　PACCOCATH－ISR试验是第一个将紫杉醇DEB应用于临床的研究，共纳入52例BMS－ISR患者，随机给予普通球囊和紫杉醇DEB治疗，6个月随访结果显示，紫杉醇DEB组的晚期管腔丢失(LLL)明显减少(0.03±0.48vs0.74±0.86mm，P=0.)，支架内再次狭窄的几率降低(5％vs43％,p=0.)。PACCOCATH－ISRII试验更加肯定了DEB的长期临床获益，随机纳入例ISR患者（其中例为BMS），平均随访5.4±1.2年，DEB治疗组临床事件发生率显著减少（MACE59.3％vs27.8％,P=0.）,主要原因为DEB减少了靶血管重建(TLR)率（38.9％vs9.3％p=0.)。

　　随后的试验对比了DEB和DES治疗BMS－ISR的临床效果。PEPCAD－II试验[5]对比了第二代紫杉醇－碘普罗胺DEB(SeQuentPlease;德国BBraun)与紫杉醇DES（TaxusLiberté,美国BostonScientific）对于上述病变的治疗效果。随机纳入例ISR患者，6个月DES组LLL0.38±0.61mm，DEB组0.17±0.42mm(P=0.03)，两组支架内再次狭窄率（20％vs7％,P=0.06）及12个月MACE发生率(22％vs9％,P=0.08)无统计学差异。结果显示出相似的临床及影像学结果。更近期的多中心、随机对照RIBSV试验，纳入例BMS－ISR患者，随机接受DEB及第二代依维莫司DES（EES,XiencePrime,AbbottVascular）治疗。9个月随访，EES治疗组最小管腔直径占优（2.36±0.6mmvs2.01±0.6mm,p0.），直径狭窄比率更低(13±17％vs25±20％,p0.)，但两组LLL（0.04±0.5mmvs0.14±0.5mm，p=0.14）及MACE（6％vs8％，P=0.6）无差异。作者认为两种策略均展示了良好的影像学及临床结果。

　　总之，对于BMS－ISR病变，DEB明显优于普通球囊。相比于DES，在一些选择性的病例中，应优先选择DEB：1、存在多重支架钢梁；2、再狭窄病变跨越较大分支（支架植入后分支闭塞风险增加）;3、无法难受长期DAPT治疗。

1.2、药物洗脱支架内再狭窄（DES－ISR）

　　和BMS－ISR病变一样，最初的几个随机对照研究(RCT)对比了DEB与普通球囊治疗DES－ISR的有效性，结果显示DEB显示出一贯的优越性。此外，针对此种病变，DEB与第一代DES的效果相当。在ISARDESIREIII试验中，例不区分何种涂层的DES－ISR患者，随机分为三组：DEB(SeQuentPlease)、PES(TaxusLibertè)及普通球囊治疗组。6－8个月随访显示，在直径狭窄方面DEB组不劣于PES组,而普通球囊治疗组MACE发生率显著高于DEB组及PES组，差异主要来源于TLR（43.5％vs22.1％及13.5％，p0.0）。此外，一些研究DEB在真实世界DES－ISR治疗效果的注册研究也证实了DEB在治疗ISR、非局灶型病变及分叉病变的有效性。然而，近期一项纳入例患者的随机对照试验－－RIBS－IV试验，证实了第二代DES(EESXiencePrime)优于DEB(SeQuentPlease)。随访发现，EES组具有较大的最小管腔直径（2.03±0.7mmvs1.80±0.6mm;p0.01;绝对平均差异0.23mm;95％CI:0.07－0.38)，在直径狭窄比率、净造影丢失指数方面，EES组也绝对占优。此外，EES组一年随访MACE发生率及（90％vs82％,p=0.04）TLR比率均较低（4.5％vs13％，p=0.）。

　　从上述试验可以推论出，对于DES－ISR病变，DEB并没有像对BMS－ISR病变一样那么有效，尤其是其和第二代DES相比。一般情况下，对于复发性再狭窄病变及无法耐受长期DAPT治疗的患者来说，DEB仍然是可以信赖的选择。目前，无论是BMS－ISR或者DES－ISR病变，欧洲指南均将DEB作为IA类推荐。

2、DeNovo病变

　　对于冠状动脉de－novo病变，目前研究了两种植入策略：DEB+常规BMS及单独DEB（必要时植入BMS）。

2.1、DEB+常规BMS

　　尽管几项试验证实了该策略与单独植入BMS相比在LLL方面占优势，但当和植入DES相比，该策略在多数情况下呈劣势。在OCTOPUS试验中，对90例接受DEB+BMS或者第二代DES治疗患者进行了OCT检查以评价手术效果。6个月随访显示，尽管两组在支架覆盖及临床终点方面无差异，但DEB+BMS组新生内膜增生更明显（15.7±7.8vs11.0±5.2mm3;P=0.)。Fischer等的一项基于IVUS检查的研究对比了DEB+BMS及雷帕霉素DES（Cypher、USA）的有效性，9个月随访也证实了DEB+BMS组内膜增生更明显，BMS内再次狭窄率更高(19.7vs11％,p0.01)。Liistro等RCT结果更令人信服,该研究对比了DEB+BMS及第二代DES(EES,Xience),由于结果过于明显，试验提前终止，DEB+BMS组缺血驱使的靶血管（IDTLR）比率显著高于DES组(14％vs2％,P=0.)。

　　总之，与目前的DES相比，DEB+BMS治疗LLL及TLR更多，因此，DEB+BMS目前没有适应症，其并没有达到缩短DAPT时间的初衷。

2.2、单独DEB（必要时植入BMS）

　　由于担心大血管经DEB治疗后可能出现无法耐受的不良后果，最初这种治疗策略的几项临床研究仅局限于小血管。前瞻性PEPCADI研究观察了SeQuentPleaseDEB的治疗效果，其中27％的患者术中被迫植入BMS。结果显示单独DEB治疗组临床及造影结果明显优于DEB+BMS组，两组TLR率分别为5％和28％。PICCOLETTO研究是第一个对比DEB及DES对直径≤2.75mm冠状动脉治疗效果的随机对照研究。由于DES组优势比较明显，该研究在仅入选2/3目标患者量时即提前终止。结果显示DES组再狭窄率(32.1vs10.3％,p=0.)及TLR率均明显低于DEB组。BELLO研究是一项对比IN.PACTFalconDEB及TaxusLibertè对平均直径2.15mm冠状动脉治疗效果的RCT，共纳入例患者，6个月随访发现DEB组LLL明显低于DES组(0.09vs0.30mm,p=0.)。但DEB组中有21.1％患者紧急植入了BMS，该组LLL（0.33mm）和DES组相似。DEB组及DES组MACE发生率无统计学差异(10％vs16.3％,p=0.18)。更为重要的是，BELLO研究24个月随访结果DEB组仍有明显优势。BELLO研究得出了更有前景的结果，其原因可能有：首先，BELLO研究使用了第二代DEB,PICCOLETTO研究使用的是第一代DEB。更为重要的是，在BELLO研究中，96.8％手术在植入DEB前给予了充分预扩张，而PICCOLETTO研究预扩张比率仅为25％。

　　尽管仅有的两个对比DEB与DES治疗小血管病变的RCT得出截然相反的结果，但综合分析后，和DES相比，单独DEB策略治疗小血管病变（直径2.5mm）是有效的。

3、DEB治疗急性心肌梗死（AMI）

　　DEB－AMI研究是第一个观察DEB对AMI治疗效果的RCT。STEMI患者被随机接受BMS、DEB+BMS或DES治疗。DEB+BMS组随访结果令人失望，其LLL明显(0.64±0.56mm)，再狭窄率28.6％，结果劣于单独BMS组。考虑到PEPCADI及V研究中单独DEB治疗良好的结果，DEB－AMI研究人员随后非随机的增加了单独DEB治疗组，其中DEB扩张前必须预扩张，结果于年发表。造影结果显示DEB治疗效果劣于DES，但与BMS及DEB+BMS相当。随访发现DEB治疗组无血栓事件发生，提示对于有长期DAPT禁忌症的STEMI患者，给予DEB治疗是合理的。类似的研究还有PAPPA研究，结果提示单独DEB治疗临床结果较好。

4、DEB在分叉病变的应用

　　分叉病变的介入治疗策略一直是争论不休的话题，目前，最为提倡的是即兴支架植入术，该策略先在主支植入DES，根据造影结果仅在分支效果不满意时对分支植入支架。DEBIUT注册研究观察了DEB对分叉病变的治疗效果。共入选20例分叉病变的患者，先用DEB对主支和分支血管进行充分扩张，然后再按照即兴支架植入术的原则，对主支行BMS植入术，最后使用普通球囊对吻。结果显示手术即刻成功率为％，术中无分支血管急性闭塞或必需植入支架，4个月随访过程中，无急性心脏缺血事件发生。随后，该工作组进行了DEBIUT随机对照研究。例患者随机分为主支分支均DEB随后主支BMS组、主支BMS分支普通球囊组及主支DES分支普通球囊组。虽然6个月随访DEB+BMS组LLL结果可以接受，但其造影及临床结果均劣于即兴T支架植入术的BMS组，作者认为低估了普通球囊对分支的治疗效果，同时也和Dior－IDEB药物输送性能差有关。BABILON研究是一项对比主支分支均DEB随后即兴T支架植入BMS及即兴T支架植入依维莫司DES治疗策略的随机对照研究。该研究肯定了DEBIUT研究的阴性结果，主支分支DEB后主支BMS组具有更高的LLL及较高的MACE发生率。随后的BIOLUX－I研究采用了综合治疗策略，主支植入第二代DES,分支给予DEB治疗。先对主支进行预扩张，分支给予DEB扩张，随后主支植入XiencePrime或XienceVDES。9个月随访显示良好临床结果，分支LLL仅为0.1mm，证明了此策略的安全性及有效性。作者认为，在分支即兴支架植入策略中，对分支行DEB治疗是非常有前景的，但仍需更多针对新型DES的随机对照研究资料。

5、DEB在CTO及弥漫病变中的应用

　　PEPCAD－CTO研究观察了DEB在CTO病变中的治疗效果，CTO病变开通后，48例患者植入BMS后给予DEB扩张，并与匹配数量的紫杉醇DES治疗相对比。两组临床结果及支架内LLL相似。Costopoulos等对比了单纯DEB与DES治疗弥漫病变的效果。平均随访26.1个月两种策略临床效果相当。

四、小结

　　DEB是心血管介入领域中一个有力的工具，尤其是针对一些复杂病变（ISR、分叉病变、小血管及弥漫病变）。针对ISR，RCT已经证实，尽管DEB略逊于新型DES，但其优于普通球囊且与第一代DES相当，为减少多层支架钢梁及缩短DAPT时间，可考虑DEB治疗此类病变。针对de－novo病变,单独DEB优于DEB+BMS策略，并在小血管领域与DES相当。但DEB治疗de－novo病变未达最理想效果，在使用DEB治疗de－novo病变前需谨慎权衡。其他特殊病变如分叉病变、AMI及弥漫病变，DEB也有应用且有不尽相同的结果。总之，考虑到最新型DES的良好治疗效果，在患者临床状态及造影结果迫切提示应避免支架植入时应考虑DEB治疗。