当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病感染 > 孕前糖尿病临床处理指南
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定义和患病率
在美国有超过万妇女患有孕前糖尿病，约占妊娠妇女总人数的1%[1,2]。2型孕前糖尿病最常见，特征是发病以后的生活改变、外周胰岛素抵抗、胰岛素相对不足、肥胖以及血管、肾和神经性并发症的出现。美国肥胖者的增多是2型孕前糖尿病发病率的迅速增加的部分原因[3]。虽然90%怀孕期间的糖尿病归类于妊娠期糖尿病（GDM），但超过半数以上患者在以后的生活中最终发展为2型孕前糖尿病。1型糖尿病往往发病较早，与2型孕前糖尿病相反，1型孕前糖尿病的特征在于破坏胰腺β细胞的自身免疫过程，因此需要胰岛素治疗。
孕期糖尿病的管理
怀孕期间的糖代谢特点是胰岛素抵抗增加和胰岛素作用的敏感性降低。在早期妊娠后期，相对较高的雌激素水平提高了胰岛素敏感性，若伴有恶心、呕吐，就增加产妇低血糖的风险。胰岛素抵抗的增加主要是胎盘激素综合作用的结果，包括人类胎盘催乳激素、孕激素、催乳激素、胎盘生长激素和皮质醇。最近，研究认为肿瘤坏死因子α和瘦素也参与妊娠的胰岛素抵抗状态[4]。胰岛素抵抗在晚期妊娠最明显。
妊娠期糖尿病的管理重点在于通过饮食、运动和胰岛素治疗的合理搭配实现良好的血糖控制[5-8]。患者在早孕、中孕期间可能需要每1-2周随访一次，28～30周后每周随访一次。在怀孕期间，单胎患者的热量需求比基础需要量增加了约kcal[9,10]。碳水化合物的计算增加膳食的灵活性，对于只需考虑每日总的热量摄取不至于导致体重过度增加的人来说非常有用。个性化的营养计划可能需要注册营养师的参与。正常体重的妇女通常需要30～35kcal/kg/d。低于理想体重90%的妇女可能需要增加热量需求至30～40kcal/kg，而超过理想体重%的妇女应该减少热量摄入至24kcal/kg/d。热量的摄取40～50%来自复杂的、高纤维的碳水化合物，20%来自蛋白质，30～40%主要来自不饱和脂肪。热量可作如下分配：早餐占10～20%，午餐占20～30%，晚餐占30～40%，小吃超过30%，尤其是睡前小吃，以减少夜间低血糖[9]。人工甜味剂，包括糖精、天冬酰苯丙氨酸甲酯和双氧恶噻嗪-K，中等量摄入是安全的。应鼓励患者坚持每周记录几天食量日志，以便与胰岛素剂量、运动和血糖值联系起来。
大多数用于治疗孕前糖尿病的胰岛素是生物合成人胰岛素。整个孕期胰岛素的需要量会增加，孕28～32周之间最明显[11]。平均胰岛素需要量在早孕期增加0.7～0.8U/kg/d，到中孕期增加到0.8～1U/kg/d，晚孕期为0.9～1.2U/kg/d[7,12]。治疗的目的是使毛细血管血糖水平尽可能接近正常，例如空腹血糖水平95mg/dL或更低，餐前血糖mg/dL或更低，餐后1小时为mg/dL或更低，餐后2小时为mg/dL或更低。夜间血糖水平不应该低于60mg/dL。平均毛细血管血糖水平应维持在mg/dL，糖化血红蛋白（HbA1c）的浓度不高于6%[13,14]。
短效或速效胰岛素（短效胰岛素、赖脯胰岛素及门冬胰岛素）饭前使用以降低与饮食有关的血糖升高[15,16]（表1）。虽然赖脯胰岛素可用于代替普通胰岛素，但是两者是不可互换的。普通胰岛素宜在饭前30分钟使用，而赖脯胰岛素使用后应立即吃饭[17]。虽然赖脯胰岛素的迅速起效提高了患者的依从性和满意度，但是在没有经验的患者中可引起明显的低血糖。
两餐之间及在空腹状态下，使用长效胰岛素可抑制肝葡萄糖产生，见表1。中效胰岛素[15,16]通常是联合快速或短效胰岛素在早餐前、晚餐前或睡前使用。睡前给药是首选，因为晚餐时注射胰岛素可能会增加夜间低血糖的风险。长效胰岛素锌混悬液作用时间延长，因此难以确定它的药物作用时间，特别是每天使用两次时。甘精胰岛素是最近发展起来的重组DNA生产的人胰岛素类似物[18]。这种胰岛素类似物的吸收延迟，创造一个稳定的基础胰岛素水平，没有峰值且能持续24小时。甘精胰岛素不能与其他胰岛素混在同一注射器。然而妊娠期间使用甘精胰岛素经验有限。在高度胰岛素抵抗的患者中，可常规使用U（浓缩的）胰岛素[14]。
表1常用的胰岛素作用简介
类型
作用开始时间
峰值时间（时）
持续时间（时）
赖脯胰岛素
1-15分
1-2
4-5
门冬胰岛素
1-15分
1-2
4-5
普通胰岛素
30-60分
2-4
6-8
低精蛋白锌胰岛素混悬液
1-3小时
5-7
13-18
胰岛素锌混悬液
1-3小时
4-8
13-20
扩展的胰岛素锌悬浮液
2-4小时
8-14
18-30
甘精胰岛素
1小时
无峰值
24
为了在妊娠期间达到正常的血糖水平而不会出现明显低血糖，经常自我监测血糖是必不可少的[19]。毛细血管血糖水平应使用血糖仪进行检查，并记录空腹血糖、每餐前、餐后1或2小时及睡前血糖。全血、血清或血浆测出的结果可能会有所不同。空腹血糖水平反映隔夜基础胰岛素的作用，而餐前血糖浓度提示白天的基础胰岛素活性[15]。餐后水平揭示食物和最近的胰岛素剂量的效果。在选定的患者，尤其是使用胰岛素泵的患者，在2～3AM测定血糖有助于检测基础胰岛素过多或睡前食物摄入不足引起的夜间低血糖以及基础胰岛素不足或泵衰竭引起的夜间高血糖。一般来说，根据高血糖或低血糖胰岛素剂量改变20%。糖化血红蛋白测定显示过去2～3个月内的血糖控制情况，应每三个月进行一次。糖化血红蛋白值为8%反映平均血糖水平为mg/dL，每比8%高或低1%等于30mg/dL的血糖变化[13]。当患者的血糖水平超过mg/dL时，应检查尿酮，并立即通知患者的医疗保健团队。
即使在严密的监测下，低血糖是在怀孕期间仍比其他时期频繁，尤其是在1型孕前糖尿病患者。应该询问患者以确定是否可以识别血糖水平降低到60mg/dL以下。应教导患者及家属如何迅速而恰当地处理低血糖，例如一杯牛奶优于含有高浓度葡萄糖的果汁。此外，患者身边应该备有胰高血糖素来应对严重的低血糖和意识丧失。
产妇发病率
怀孕与许多糖尿病相关并发症的加重相关。孕前糖尿病控制不佳导致严重的终末器官损伤，最终可能危及生命。反过来，原有的糖尿病相关的终末器官疾病可能会对妊娠结局产生不良影响。
糖尿病性视网膜病变，是导致24～64岁失明的主要原因，被分为：（1）背景视网膜病变，以视网膜微动脉瘤和斑点印迹出血为特征；（2）增殖性视网膜病变，以新生血管为标志[20]。糖尿病孕妇在孕期严格控制血糖时血糖的快速波动与急性视网膜病变有关，特别是在患有高血压疾病的妇女中，包括子痫前期[21]。增殖性视网膜病变最好应用激光治疗，最好在孕前进行[22]。糖尿病患者怀孕后应在早孕期做一个全面的眼部检查，并在整个孕期密切监测[23]。
糖尿病肾病在妊娠妇女中发病率约5～10%[24,25]。大多数研究尚未发现永久性肾功能损害与患有轻度至中度糖尿病肾病的妇女怀孕有关。然而，有报道发现血清肌酐水平超过1.5mg/dL或重度蛋白尿（3g/24h）的患者进展至终末期肾病[26]。之前已患有糖尿病肾病的妇女产科并发症的风险显着增高，包括高血压疾病、子宫胎盘功能不全、因肾功能持续恶化的医源性早产[27,28]。推荐孕前通过血清肌酐评估基线肾功能，评估尿蛋白排泄量（尿蛋白肌酐比值或24h白蛋白排泄），并在整个孕期定期进行后续检查[29]。
在约5～10%的孕前糖尿病孕妇中观察到慢性高血压[30]。高血压，尤其是合并肾病存在时，增加先兆子痫、子宫胎盘功能不全及死胎的危险[31]。在理想的情况下，应在孕前控制高血压。在未孕的患者，治疗可能包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。由于其对胎儿的影响，这些药物应在受孕前停止，在怀孕期间不应该使用。
在孕前糖尿病患者中，有症状的冠状动脉疾病在长期疾病、肾病及高血压中最常见[32]。已存在的有症状的冠状动脉疾病可能是怀孕潜在的禁忌，因为怀孕相关的血流动力学变化可能会导致心肌梗死和死亡[9]。孕期糖尿病神经病变研究尚有限，可能表现为继发于胃瘫的顽固的恶心和呕吐[33]。
糖尿病酮症酸中毒
糖尿病酮症酸中毒是一种危及生命的急症，在孕前糖尿病妊娠患者所有妊娠并发症中占5～10%[34,35]。由于糖尿病酮症酸中毒是由胰岛素绝对或相对缺乏引起，在1型孕前糖尿病的妇女中最常观察到。胰岛素抵抗增强可能在妊娠期糖尿病酮症酸中毒的发病率较高起作用，且与糖尿病酮症酸中毒发展更迅速，较少出现严重高血糖水平，甚至血糖水平正常有关。在怀孕期间糖尿病酮症酸中毒常见的危险因素包括新发糖尿病，感染，如流感及尿路感染，患者依从性差，胰岛素泵衰竭及β受体激动剂保胎药和产前皮质类固醇治疗[36]。
妊娠糖尿病酮症酸中毒的典型临床表现包括腹痛、恶心和呕吐以及感觉中枢改变。通常实验室检查包括动脉血pH低（7.3）、低血清碳酸氢盐水平（15mEq/L）、阴离子间隙升高和血清酮阳性[36]。连续胎心监测常用发现复发的晚期减速。然而，这通常解析为产妇病情好转，很少表示分娩。
治疗方案主要为积极的水化和静脉注射胰岛素（见下图）。因为低血糖和低血钾是糖尿病酮症酸中毒治疗的常见并发症，葡萄糖和钾浓度应密切监测。虽然产妇死亡率是罕见的，但是胎儿的死亡率波动于35%～10%不等[35,37]。
孕期糖尿病酮症酸中毒治疗
1、实验室评估
■获取动脉血气分析，记录存在的酸中毒程度；测量尿糖、尿酮体及电解质水平，1～2小时一次
2、胰岛素
■低剂量，静脉使用
■负荷剂量：0.2～0.4U/公斤
■维持：2～10U/小时
3、补液
■等渗氯化钠
■在第一个12h内总替代量等于4～6L
■第1h内1L
■第2-4h～0mL/h
■mL/h，直到80％被替代
4、葡萄糖
■血浆浓度达到mg/dL（14mmol/L）时，开始在生理盐水中加入5%葡萄糖
5、钾
■如果最初正常或降低，输注率高达15～20mEq/h；如果升高，等到降低到正常范围内，然后加至静脉溶液中的浓度为20～30mEq/h
6、碳酸氢
■如果pH7.1，添加一个安瓿到0.45生理盐水1L中（44mEq）
围产儿发病率和死亡率
近年来，在妊娠合并孕前糖尿病的围产儿死亡率显著下降。血糖在孕前已控制且没有血管疾病的孕妇，总体围产儿结局是最好的[7,38]。
产妇终末器官疾病和不良妊娠结局之间的关系由PriscillaWhite首次阐述，其分类系统根据糖尿病的发病年龄、糖尿病病程以及出现肾脏并发症（F类）、增生性视网膜（R级）和心脏并发症（H级）来预测围产期风险[39]。
糖尿病孕妇的婴儿约6～12%发生严重的先天性畸形，这是导致孕前糖尿病患者围产儿死亡的主要原因。研究表明，先天性畸形率增加以及自然流产与孕前血糖控制差有关[41,42]。高血糖被认为在器官形成期（末次月经后5～8周）在发育异常中发挥关键作用[43]，但低血糖与胎儿结局不良不相关[44]。糖化血红蛋白水平与发育异常的几率直接相关。糖化血红蛋白水平不超过正常上限的1%，或约5～6%，其胎儿畸形率接近正常妊娠中观察到的（2～3%），而糖化血红蛋白浓度接近10%与20～25%的胎儿异常率相关[40,45]。复杂的心脏畸形、中枢神经系统异常（如无脑儿和脊柱裂）以及骨骼畸形（包括骶骨发育不全）是最常见的[14,46,47]。
孕晚期不良围产期结局在孕前糖尿病患者中增加[14]。葡萄糖易化扩散通过胎盘可导致短暂胎儿高血糖。继发性刺激胎儿胰腺β细胞引起胎儿高胰岛素血症以及许多严重胎儿和新生儿不良结局。由于胰岛素是一种强效的生长激素，胎儿会生长过剩，尤其是在脂肪组织中[48]。糖尿病控制不佳患者的胎儿在宫内胎儿死亡的风险增加，并更容易超过g，肩膀和胸部周围的脂肪浓度不成比例，在阴道分娩时肩难产的风险增加了一倍以上[14]。餐后血糖升高可能与巨大儿的风险关系最密切[49,50]。
孕前糖尿病患者在孕期血糖控制不佳的新生儿结局包括严重的低血糖、呼吸窘迫综合征增加、红细胞增多症、脏器肿大、电解质紊乱和高胆红素血症。1型糖尿病的远期结局包括肥胖和碳水化合物不耐症[51–54]。
产科并发症
自发性早产在妇女孕前糖尿病患者中更常见[55]。在一些孕前糖尿病患者中，尤其是血糖控制不佳的患者，羊水过多发病率的增加可能会引起早产[56]。
在15～20%的1型未合并肾病的糖尿病患者中可观察到子痫前期，1型糖尿病合并肾病的患者中为50%[55,57]。子痫前期也更容易发生在患有高血压和血糖控制不良的患者中[24,25,27]。高血压和肾病患者的胎儿宫内生长受限风险增加了一倍以上。孕前糖尿病患者首次剖宫产率增加[56,58]。
孕前咨询是否有作用？
已有报道孕前糖尿病患者孕前咨询十分必要的，具有成本效益，并应鼓励[59]。因为患有糖尿病的妇女孕前咨询人数不到三分之一[60]，患者的咨询对医务工作者来说应该当作复习孕期糖尿病管理方面知识的机会。孕前糖尿病咨询应着眼于妊娠前正常血糖控制的重要性，以及糖尿病控制不佳可导致的不良产科和母体结局。应寻找潜在的血管病变，在选定的患者中，可能包括由眼科专家进行的视网膜检查，收集24小时尿检查蛋白排泄和肌酐清除率，以及心电图。由于超过40%的1型糖尿病年轻女性也可能有甲状腺功能障碍，所以也应该进行甲状腺功能检查[61]。至少含有μg叶酸的多种维生素应该开给所有考虑怀孕的妇女。考虑到糖尿病患者神经管缺陷的风险增加，这对她们特别重要。高剂量的叶酸可能对某些患者有益，尤其是在存在其他神经管缺陷危险因素的患者中。
孕期持续皮下胰岛素注射是否有用？
通过持续皮下胰岛素输注治疗（胰岛素泵），胰岛素可类似于生理性胰岛素分泌的模式给药[62-64]。速效胰岛素，如赖脯胰岛素，最适合用于输液泵[65]。通常每日总剂量的50～60%用于连续的基础代谢率，餐前剂量包括每日总剂量的40～50%[64]。使用持续皮下胰岛素输注的患者必须非常积极且很符合。泵的优点包括提高病人的满意度、减少严重低血糖以及更好地控制高血糖。主要的缺点包括泵和耗材的成本的增加。此外，如果输送胰岛素被中断或被电池故障或注射部位感染破坏，可能迅速发展为糖尿病酮症酸中毒[66]。
口服降糖药在孕期是否有一定的作用？
口服降糖药被广泛用于治疗非妊娠患者，但在怀孕患者研究尚少[67]。格列本脲是第二代磺脲类，不穿过胎盘，并已用于治疗妊娠期糖尿病。其起效时间大约为4小时，其作用持续时间约为10小时。在一项研究中，例孕妇在11～33周之间开始格列本脲治疗，研究发现格列本脲与胰岛素改善血糖控制相当，没有不良孕产妇和新生儿并发症的证据。二甲双胍已被作为一种多囊卵巢综合征不孕症的治疗方法[68]。二甲双胍是B类药物，虽然有很多报道在怀孕期间使用二甲双胍[69]，胎儿长期暴露的影响研究有限。所有用于在妊娠期间控制2型糖尿病的口服制剂的使用应当受到限制和个性化用药，直到有这些药物的安全性和有效性的数据时。
适用于孕前糖尿病患者的胎儿评估是什么？
妊娠早期超声检查不仅可用于在显示胎儿的是否存活，还可确定准确的妊娠时间。通过专门的或有针对性的超声检查，包括精心评估胎儿心脏结构（包括大血管），大多数严重畸形可以在妊娠18～20周检测到[70,71]。在怀疑心脏缺陷的情况下，或当超声不能显示胎儿心脏和大血管时，也有指征采用超声心动图。此后，定期超声检查可用于确定胎儿生长是否适宜。
产前胎儿监测包括胎动计数、无应激试验、生物物理评分以及在适当的时间间隔行宫缩应激试验，是一种有价值的方法，可以用来监测怀孕的孕前糖尿病妇女[72-74]。大多数患者在妊娠32～34周开始监测是适宜的。然而，在某些合并高危因素的妊娠中早期监测是必要的。鉴于曾报道无应激试验为无反应型的患者在1周内分娩死胎率增加，每周两次监测已被广泛采用[75]。每日胎动计数是一个用于产前评估的简单技术，也应被考虑到。但是，如果孕妇血糖控制恶化，胎儿情况可能会改变，重复监测可能显示胎儿的健康。妊娠脐动脉多普勒测速可能在监测合并血管并发症和胎儿生长不良中是有用的[76]。
何时以及如何分娩？
最佳分娩时机依赖于平衡胎死宫内的风险和早产的风险。血糖控制不佳的患者，建议在妊娠39周前分娩者行羊膜穿刺术了解胎儿肺成熟。如果给予糖皮质激素促进肺成熟，应预期在未来5天增加胰岛素的需要量，并应密切监测患者的血糖水平[77]。在血管病变、肾病、血糖控制不良或既往死胎的患者中可能需要提前终止妊娠。相反，只要产前监测仍然令人满意，血糖控制良好的糖尿病患者可允许到预产期分娩[78]。一般不推荐期待治疗超出预产期。虽然超声估计胎儿体重可能有助于排除巨大儿，超声检查没被证明在确定胎儿的大小方面比临床评估更准确[79-81]。为了防止产伤，如果糖尿病产妇估计胎儿体重大于4克，剖腹产可以考虑[74]。没有发现对疑似巨大胎儿者行引产可以减少产伤，可能会增加剖宫产率[82]。
分娩时如何控制血糖？
在引产时，产妇血糖可以通过静脉滴注普通胰岛素维持血糖水平每小时读数低于mg/dL来控制[6,13,83]（见下表）。避免分娩产妇高血糖可以防止胎儿高血糖，减少随后的新生儿低血糖的可能性[54]。在分娩发动时，可能不需要胰岛素。正在使用胰岛素泵的患者可能会在分娩过程中继续基础输注。
产程及分娩时的胰岛素管理
·在睡前给予常量中效胰岛素。
·早晨的胰岛素剂量可不用。
·开始静脉滴注生理盐水。
·一旦分娩开始或血糖水平下降到70mg/dL以下，从盐水改变为5%葡萄糖以～cc/h（2.5mg/kg/min）的速率输注，以达到约mg/dL的葡萄糖水平。
·每小时检查血糖水平调整胰岛素或葡萄糖输注率。
·如果血糖水平超过mg/dL，常规（短效）胰岛素以1.25U/h的速度静脉滴注。
分娩后胰岛素的需要量迅速下降。其中一半的产前剂量在开始定期食物摄入后可能会再提起[13]。对于剖宫产的患者，可使用速效胰岛素治疗在规律进餐模式已经建立后血糖值大于～mg/dL。
特殊的产后考虑是否有必要吗？
应鼓励孕前糖尿病的妇女母乳喂养。比孕前多增加kcal/d的热量摄入是必需的。哺乳前的点心可减少低血糖的风险[9]。
计划生育选项包括针对没有血管病变、不抽烟患者的低剂量复方口服避孕药，而单孕激素类药可用于有血管病变的患者[84]。虽然屏障避孕法不太有效，但也不会影响血糖控制或血管。有限的数据表明糖尿病的妇女使用宫内节育器不会增加并发症[85,86]。对患有严重的血管病变的妇女和已经完成家庭的患者，应考虑绝育。
以下建议是基于有限的或不一致的科学证据（B级）：
·疑似巨大胎儿并不是引产指征，因为引产没有改善产妇或胎儿的结局。
·产前胎儿监测包括胎动计数、无应激试验、生物物理评分以及在适当的时间间隔行宫缩应激试验，是一种有价值的方法，可以用来监测怀孕的孕前糖尿病妇女。
·在受孕前和整个孕期孕妇应保持充足的血糖控制接近生理水平，以减少自然流产、胎儿畸形、巨大儿、胎儿宫内死亡以及新生儿发病的可能性。
·患者及家属应教导如何迅速和恰当的应对低血糖。
·已有报道孕前糖尿病患者孕前咨询是有益的，具有成本效益，并应鼓励。
·所有用于在妊娠期间控制2型糖尿病的口服制剂的使用应当受到限制和个性化用药，直到有这些药物的安全性和有效性的数据。
·为了防止产伤，如果糖尿病产妇估计胎儿体重大于4克，可以考虑剖宫产。
参考文献略
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