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VOICEOFNUTRITION
科研动态·Vol.23
凌文华
WenhuaLing
凌文华，中山大学公共卫生学院教授、博士生导师，中山大学公共卫生学院预防医学研究所所长，国务院学位委员会第六届学科评议组成员，“国家杰青”获得者，全国优秀教师。
年在芬兰东方大学获博士学位，-年分别在加拿大UBC、McGill大学从事博士后研究工作，年至今为中山大学教授。长期从事心血管代谢疾病营养防治研究。主持“”、国家科技部重大专项、国家自然科学基金重点项目（3项）、“十一五”国家科技支撑计划、国家自然科学基金面上项目等多项科研项目。在CircRes、Hepatology、JCI、DiabetesCare、AmJClinNutr、Heart、ClinChem、ATVB、CardiovascRes、JLipidRes、JBiolChem等国际权威学术刊物发表SCI论文余篇。研究成果以第一完成人获“广东省科学技术奖一等奖”1项、“教育部自然科学一等奖”1项及“中华医学奖二等奖”2项。
引言
维生素D缺乏是全球普遍存在的健康问题，与包括冠状动脉疾病（coronaryarterydisease，CAD）在内的许多慢性疾病有关[1]。但目前有关维生素D与CAD预后的研究仍较少，且结果并不一致。
维生素D代谢产物，25-羟基维生素D（25(OH)D），在血清中以三种形式存在。约85%-90%的25(OH)D与维生素D结合蛋白（vitaminD-bindingprotein，DBP）紧密结合，10%-15%的25(OH)D与白蛋白松散地结合，还有0.01%的25(OH)D以游离状态存在[2,3]。后两者属于具有生物活性的25(OH)D。
以往的研究常使用血清总25(OH)D作为评估维生素D营养状况的指标。最近，有研究发现在病理情况下使用血清总25(OH)D反应个体的维生素D营养状况并不准确，而生物活性的25(OH)D和游离态25(OH)D可能是更好指标[4-6]。而血清生物活性25(OH)D和游离25(OH)D水平是否与冠状动脉疾病（CAD）患者的死亡率相关尚不清楚。
最新发现
年8月8日，中山大学公共卫生学院凌文华教授课题组余超、薛宏亮等在《CirculationResearch》上发表了关于不同形态25(OH)D与CAD患者死亡率关系的最新研究[7]。该研究发现，低水平的生物活性25(OH)D和游离态25(OH)D与CAD患者的全死因死亡率和心血管死亡率升高有关，而血清25-羟基维生素D的总浓度与CAD患者的死亡风险无显著关系。
研究设计
该研究使用广东冠状动脉疾病队列研究的数据，共纳入研究对象人（平均年龄63.2岁）。所有研究对象均经过冠状动脉造影检查并根据WHO/0指南被诊断为CAD。在基线时收集被试空腹血样，使用超高效液相色谱-串联质谱法测定血清总25(OH)D水平。使用商业化多克隆抗体酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒测定DBP。根据血清总25(OH)D、DBP和白蛋白的浓度以及白蛋白与DBP的亲和常数计算血清生物活性25(OH)D浓度。通过两步ELISA试剂盒直接测定游离血清25(OH)D水平。结局变量为全因死亡（all-causemortality）和心血管死亡（cardiovascularmortality）。随访至年6月结束。该研究纳入的协变量包括：年龄、性别、体重指数、吸烟状况、糖尿病、收缩压、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、CAD的程度、急性CAD、是否存在冠状动脉血运重建、服用他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、抽血季节、休闲时间体力活动、肾小球滤过率、血清钙、甲状旁腺激素和C-反应蛋白。
研究结果
基线信息：所有被试中男性占65.1%，吸烟者31.9%，23.7%的人患有糖尿病，90.1%的人患有高血压。血清总25(OH)D浓度（中位数（四分位数间距））为20.5(16.6,25.1)ng/mL，生物活性25(OH)D浓度为3.17(2.11,4.87)ng/mL，游离25(OH)D浓度为4.52(3.54,5.95)pg/mL。
平均随访6.7年后，共有例死亡，其中例死于心血管疾病。血清生物活性25(OH)D浓度与全死因死亡和心血管死亡呈负相关。对于全死因死亡，生物活性25(OH)D四分位数组的多因素校正后的风险比（hazardratios,HRs）分别为1.79(1.17–2.72)，1.35(0.88–2.06)，1.36(0.88–2.12)，和1.00(Pfortrend=0.01)；对于心血管死亡，对应的HRs分别为2.58(1.47–4.52)，1.85(1.05–3.25)，1.73(0.96–3.13)，和1.00(Pfortrend=0.)。
血清游离态25(OH)D浓度与全死因死亡和心血管死亡亦呈负相关关系。对于全死因死亡，游离态25(OH)D四分位数组的多因素校正后的HRs分别为1.64(1.08–2.50)，1.35(0.87–2.07)，1.23(0.92–1.65)和1.00(Pfortrend=0.)；对于心血管死亡，多因素校正后的HRs分别为1.97(1.15–3.37)，1.59(0.91–2.76)，1.40(0.79–2.49)，和1.00(Pfortrend=0.)。
血清总25(OH)D浓度与全死因死亡和心血管死亡无显著相关。对于全死因死亡，总25(OH)D四分位数组的多因素校正后的HRs分别为1.36(0.88–2.12)，0.91(0.58–1.44)，0.99(0.63–1.56)和1.00(Pfortrend=0.)；对于心血管死亡，多因素校正后的HRs分别为1.49(0.87–2.56)，0.84(0.47–1.51)，0.98(0.56–1.74)，和1.00(Pfortrend=0.)。
研究意义
该研究发现，低水平的游离态25(OH)D和生物活性25(OH)D，而非血清总25(OH)D浓度，与死亡风险升高有关。这提示，游离态25(OH)D和生物活性25(OH)D可能是预测CAD患者预后的有效指标。
本研究的局限性
不能排除残余混杂的可能影响。
仅在基线进行了血清维生素D代谢物的检测。
研究对象仅包括汉族，因此将研究结果推广到其他种族人群时需谨慎。
科研动态-即时采访
1感谢您的科研分享并接受营养青年会（ICNYSN）的即时采访。请问维生素D缺乏在我国的流行情况，在CAD等慢病人群是否更加严重？
维生素D缺乏在全球范围内都是一个值得重视的公共卫生问题。保守估计，全球至少1亿人存在维生素D缺乏（deficiency）或不足（insufficiency）[1]，在高纬度地区这一问题尤为严重。维生素D缺乏在中国同样处于高流行状态，报道中的患病率为10-50%不等[8]，易感人群包括从婴幼儿到老年人各个年龄段。有文献报道，CAD患者容易共患维生素D缺乏[9]。我们也发现，广东冠状动脉疾病队列CAD人群基线的25(OH)D水平相比同地区的健康对照人群明显降低（中位数20.5ng/mLvs.24.0ng/mL,P0.）。
2与血清总25(OH)D相比，游离态25(OH)D和生物活性25(OH)D是否是维生素D缺乏的更敏感的指标？
人体多个维生素D代谢物中，25(OH)D半衰期最长，在血液样本中最为稳定。所以长期以来，人们使用总25(OH)D来评价维生素D营养状态。由于人体绝大多数维生素D来源于阳光照射下皮肤内源性合成，冠心病患者病情加重或多或少地限制病人的自主活动，导致患者室外活动（日晒）时间的减少，从而导致总25(OH)D合成不足。本研究也发现25(OH)D水平与冠心病严重程度之间存在关联，但是在校正多个混杂因素后，25(OH)D水平与冠心病预后的关联不再显著。随着研究的深入，维生素D的激素属性逐渐得到重视。依据游离激素学说，我们推断，游离态25(OH)D和生物活性25(OH)D可能反映了维生素D生物可利用状态。本研究提示，在预测CAD患者预后方面，后者可能更有优势。但推广到其他人群或疾病中，在何种情况下选择何种标志物，需要更多的研究。
3该研究显示，游离态25(OH)D和生物活性25(OH)D与死亡风险在血压不同的人群中存在差异，应如何看待这个结果？
事实上，已有研究证实骨化三醇负向调控肾素系统[10]，维生素D缺乏与高血压之间也存在交互效应[11]。本研究的亚组分析发现，游离态25(OH)D和生物活性25(OH)D与死亡风险在血压控制不佳的CAD患者中更强。结合前人研究，我们推断，维生素D缺乏，很可能连同其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统乃至心血系统本身的不利影响一起，共同促进冠状动脉粥样硬化的发生、发展。
4该研究具有怎样的临床实践意义和价值？对本领域今后的研究有哪些启发？
由于维生素D与健康之间存在的密切联系，近年来维生素D的缺乏和补充越来越受到重视。然而，最近的一些RCT研究发现，并非所有“维生素D缺乏”患者都可以从维生素D补充中获益。因此，如何筛选维生素D补充的目标人群是个需要解决的问题。值得注意的是，目前绝大多数临床干预试验都仅使用传统标志物25(OH)D评估维生素D营养水平或功能，以及指导维生素D补充。根据游离维生素D假说，游离态25(OH)D和生物活性25(OH)D可评估维生素D的生物可利用状态，单纯使用25(OH)D可能无法全面评估人体维生素D功能状态。我们的研究发现，生物活性25(OH)D及游离态25(OH)D水平，而不是25(OH)D，与冠心病患者的死亡风险呈独立的关联，提示维生素D的生物可利用状态应当受到研究者重视。该研究为今后评价维生素D与健康或疾病的关系，如何提高维生素D生物学功能，以及指导人群维生素D的补充提出了新的课题。维生素D是一种脂溶性维生素，也是一种固醇类激素前体。本研究依据游离激素学说，提出科学假设，研究结果提示维生素D的激素属性需要受到重视。值得注意的是，其他相似的甾体激素研究，例如，从最初使用总甲状腺素，到最后选择游离甲状腺素作为评价甲状腺功能的标志物，其间经历了将近二十年。维生素D标志物的探索可能还有较长的路要走。回答这些问题需要开展更加深入的研究。
参考文献
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[5]RebholzCM,GramsME,LutseyPL,etal.BiomarkersofVitaminDStatusandRiskofESRD.Americanjournalofkidneydiseases:theofficialjournaloftheNationalKidneyFoundation;67(2):-42.
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[11]WangTJ,PencinaMJ,BoothSL,etal.VitaminDdeficiencyandriskofcardiovasculardisease.Circulation.8;(4):-11.
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