当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病发作 > 热点文章刘斌谈药物球囊治疗冠状动脉
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作者:刘斌(医院)史永锋(医院)
介入治疗领域从上个世纪70年代到现在，经历了3个里程碑式的飞跃。年，人类第一次使用球囊扩张冠状动脉狭窄病变，单纯球囊扩张术的应用作为冠心病血管重建术在全世界范围内推广应用。虽然球囊扩张可以消除冠脉狭窄，但由于发生新的血管斑块破裂，靶血管术后3-6个月再狭窄率高达30-50％。血管管壁产生的弹性回缩、内膜过度增生及血管管壁内膜撕裂三者均可促发血管再狭窄。为对抗此种弊端，血管支架于年问世，裸金属支架的使用是第二个里程碑，金属裸支架除具有消除即刻血管狭窄的作用，同时还可通过修复内膜撕裂以降低血管再狭窄的发生率。裸金属支架的应用大大降低了急性再闭塞的发生率，但靶血管再狭窄的发生率仍高达30％。因此药物洗脱支架于年问世，使靶血管再狭窄发生率降至3％以下，称为第三个里程碑。药物涂层支架表面涂有可以抑制细胞生长的药物，包括紫杉醇和雷帕霉素。药物涂层支架虽然能抑制血管管壁平滑肌细胞增生，但同样抑制血管内皮细胞的修复，而内皮修复延迟容易诱发血栓形成。因此，要求患者需要长期服用阿司匹林，服用氯吡格雷至少1年，甚至更长时间。
药物涂层支架的晚期血栓问题一直困扰着心血管疾病介入治疗专家，其中药物涂层支架本身及表面的聚合物载体具有炎症刺激反应，因此如何克服这个缺点成为近年来人们研究的热点问题。目前对于小血管病变的处理尚无好的解决方法，同时支架内再狭窄的进一步处理问题，继续置入支架，还是单纯球囊扩张？基于此，药物涂层球囊（drugelutingballoon，DEB）应运而生。药物球囊也许能够解决目前药物涂层支架所遇到的问题。
药物涂层球囊的研发过程和其它新兴事物一样，起初遇到了很多质疑。最早于年有学者提出了应用DEB预防PTCA术后再狭窄的概念。但由于DEB携带的药物与病变接触时间有限，且血管壁对药物摄取的特性也有很大差异，因此其有效性受到质疑，并没有在临床进行研究。年马格德堡医学院进行了一项动物实验，首先制作猪动脉粥样硬化模型，并均行支架置入术，然后将紫杉醇和碘普罗胺的混合物弹丸式注入置入支架的冠脉内，结果显示此方法可大大减少支架内膜过度增生。更进一步的细胞学实验和动物实验均表明上述方法的有效性，但同时心脏病学专家纷纷质疑。虽然将紫杉醇和碘普罗胺混合注入冠脉的方法取得了令人兴奋地结果，但科学家们仍然在寻找一种更佳的稳定的传送系统，可以精确地将药物定位于病变部位。而携带有药物的球囊可以满足精确定位并释放药物于病变部位，为此年药物涂层球囊登上了历史的舞台。年进行了一些关于药物涂层球囊的动物实验，筛选出一种药物涂层球囊，该类型药物涂层球囊具有剂量依赖性的抑制内膜增生，该涂层技术是基于紫杉醇和碘普罗胺混合的方法，并逐步改进演化为目前所用的PACCOCATH基质涂层技术。
年德国学者在《循环》杂志首先公布了DEB预防支架内再狭窄的动物实验结果，该研究显示与普通球囊相比，紫杉醇洗脱球囊可显著降低支架内再狭窄（ISR）的发生率，并且支架内皮化完整保留，无支架内血栓发生。在德国柏林进行的前瞻性、随机对照多中心研究结果表明药物涂层球囊的有效性。于是年德国BBRAUN公司意识到了药物涂层球囊的潜力并积极进行研发，与德国Charite医院的合作研究促使第二代的药物涂层球囊的研制成功，第二代药物球囊称为“SeQuentPlease”。第一个药物球囊临床研究预实验由Scheller等于年发表在《新英格兰医学杂志》，该研究通过对56例支架内再狭窄的患者分别给于普通球囊和紫杉醇DEB（药物洗脱浓度3μg/mm2）进行治疗。结果显示6个月随访时紫杉醇DEB组的晚期管腔丢失为（0.03±0.48）mm，显著低于普通球囊组（0.74±0.86）mm（P＝0.）；普通球囊组有10例发生支架内再狭窄（43％），而DEB组仅有1例发生（5％）；12个月的MACE事件发生率在普通球囊组为31％，而DEB组为4％（P＝0.01）。
Scheller等相继在年美国心脏病学院（ACC）年会和年TCT年会上公布了PACCOCATHISRⅠ和Ⅱ试验的结果。PACCOCATHISRI研究通过对56例ISR患者分别给于普通球囊和紫杉醇涂层球囊进行治疗，结果显示，6个月随访时紫杉醇涂层球囊组的晚期管腔丢失少(P＝0.)；药物球囊组仅有1例发生ISR；12个月的主要心脏事件(MACE)在DEB组与普通球囊组有差别（4％与31％，P＝0.01）。年公布的PACCOCATHISRI和II随访2年的综合分析显示：6个月随访时DEB组与普通球囊组比晚期管腔丢失显著降低（0.1±0.5mmvs.0.8±0.8mm，P＞0.01）；再狭窄率分别为6％和49％；MACE在普通球囊组为46％，而DEB组为11％，且2年随访期间未发生支架内血栓事件，显示出良好的安全性和有效性。
年TCT公布的DEB治疗小血管病变的前瞻性PEPCADI研究入选了例患者，其中DEB组入选82例，32例入选DEB加裸支架组，随访DEB组和紫杉醇涂层球囊+裸支架组比，晚期管腔丢失降低（0.18±0.38mmvs.0.67±0.67mm，P＞0.01）；再狭窄率分别为5.5％和40％；MACE事件分别为6.1％和33.3％，TLR率分别为4.9％和30％。研究结果显示药物球囊组优于普通球囊+裸支架组，但目前尚无比较DEB与DES处理小血管病变的临床研究，其疗效仍需进一步研究证实。
年PEPCADII随机对照研究比较了DEB和普通球囊＋Taxus支架治疗ISR的疗效。其中紫杉醇洗脱球囊治疗组入选66例，60例入选普通球囊＋Taxus支架组，虽然手术即刻造影显示普通球囊＋Taxus支架组要优于DEB组，残余狭窄分别为(19±10)％和(11±8)％；但6个月随访显示，与植入Taxus支架比较，DEB组效果更好，并且安全。植入Taxus支架组1例因为支架内血栓而再发MI，DEB组无MI发生，晚期管腔丢失（0.45±0.69mmvs.0.19±0.39mm）；再狭窄率（20.8％vs.3.7％）；MACE（22％vs.4.8％），TLR率（18.6％vs.3.2％）均较支架组低。研究结果表明，对于支架内再狭窄患者，DEB在安全性和有效性上可能优于目前广泛采用的普通球囊扩张后置入DES的方式。年TCT发表的PEPCAD-DES是一个随机、单盲、多中心研究，目的是比较DEB和普通球囊治疗药物支架内再狭窄的疗效。该研究共入选例患者，按照2:1随机分为DES和普通球囊组。6个月随访结果显示，晚期管腔丢失在普通球囊组为1.03mm±0.77mm，药物球囊组为0.43mm±0.61mm(P＞0.)。研究结果显示药物球囊在治疗支架内狭窄方面是优于普通球囊的。
年PCR大会公布的PEPCADIV研究是一个多中心、随机、前瞻性临床研究。PEPCADIV研究针对原发病变和糖尿病患者进行研究，共入选84例患者，随机分为DEB+BMS组和DES组。入选病变标准为血管直2.5mm-3.5mm，狭窄长度10mm-22mm。主要终点：随访9个月的晚期管腔丢失。DEB+BMS（SeQuentPlease紫杉醇药物洗脱球囊+CoroflexBlue）组45例，DES（TAXUS紫杉醇1ug/mm2）治疗39例，9个月时晚期管腔丢失在DEB+BMS组为0.37mm±0.59mm，DES组为0.35mm±0.63mm，TLR在DES+BMS组为8.9％，DES组为10.3％。研究结果显示，紫杉醇药物球囊联合裸支架置入疗效和紫杉醇药物支架组类似。该临床研究尽管样本量较小，但对临床治疗策略的选择具有重要的启示，DEB联合裸支架干预糖尿病自身冠状动脉病变的安全性和有效性与TAXUS支架类似。
年TCT会议公布的PEPCADV分叉病变的研究结果。PEPCADV评价了B.Braun’sSeQuentPlease紫杉醇药物洗脱球囊对28例患者冠状动脉分叉病变治疗的可行性和安全性。主支和分支分别用DEB进行扩张，主支置入BMS，分支只有在TIMI血流小于3级和/或狭窄≥50％才置入BMS。手术成功率％，冠脉造影主支成功率为97％，分支成功率为89％。30天MACE率为0。9个月随访，无死亡事件发生，2例支架内血栓，3例再狭窄，1例TLR，在联合应用DEB和BMS组边支的晚期管腔丢失更高（0.66mm±0.59mm比0.12mm±0.40mm）。这提示DEB对于分叉病变的介入治疗的初步结果有其优越性，但仍需积累临床经验及探索性研究去证实。
年公布的PEPCADCTO研究是评价DEB联合BMS治疗慢性完全闭塞性病变的有效性和安全性，共入选48例患者，病变血管直径为2.5mm-4.0mm，主要终点是6个月的晚期管腔丢失，次要终点是6个月的血管狭窄百分比，6个月二次血管造影再狭窄率，6个月、12个月的靶血管的再次血运重建及MACE。研究结果显示DEB+BMS组与DES组12个月TLR均为14.6％，MACE率分别为14.6％和18.8％，血管造影和临床结果两组无显著差异。由于该研究样本量较小，并且随访时间短，仍需大型的随机对照研究进一步评价。但对于一些特殊情况，如需要较短双联抗血小板治疗、已接受抗凝治疗或者存在DES置入禁忌症的患者，DEB不失为一种有优势的替代选择。
年GeorgM等发表的关于DEB研究的荟萃分析，共筛选了84项临床研究，仅有8个研究符合随机对照的标准，总共有例病人（包括急性ST段抬高型心肌梗死、稳定/不稳定型冠心病）纳入分析。结果表明DEB+BMS组与对照组（BMS、DES介入治疗）相比，MACE事件（包括靶血管再次血运重建，支架内在狭窄、支架内血栓，晚期官腔丢失、心肌梗死等）研究终点无明显统计学差异。
年ESC会议上公布了中国人群应用DEB的临床试验数据结果。该临床研究主要是评估紫杉醇药物球囊(SeQuentPlease)相对紫杉醇药物洗脱支架(TaxusLiberte)治疗中国患者中药物支架内再狭窄(DES-ISR)的安全性和有效性。该临床研究结果显示，紫杉醇药物球囊与紫杉醇药物支架比较，9个月时的节段内晚期管腔丢失无统计学差异(p=0.32)。该研究结果提示，紫杉醇药物球囊在治疗支架内再狭窄方面与Taxus类似。
药物涂层球囊具有比DES无可比拟的优势，其可以避免置入金属支架，同时可以抑制内膜增生，而且没有多聚物作为载体，避免炎症刺激及内膜增生。随着一系列试验结果的公布，DCB在ISR治疗中的应用已占有一席之地，并成为年欧洲PCI指南中的Ⅱa类推荐，B类证据水平。当前一些临床证据也显示了DEB的其它优势，如小血管病变、分叉病变、糖尿病患者、CTO病变等。尽管研究取得了令人瞩目的结果，但还需要更多证据的支持DEB的有效性和安全性。
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