学术荟萃张瑞岩糖尿病与冠状动脉微血管

张瑞岩

上海交通大医院

　　心脏代谢性(cardiometabolic)改变包括肥胖、高脂血症、2型糖尿病、高血压常常伴有动脉粥样硬化和微血管功能异常（microvasculardysfunction)。尽管糖尿病患者常有弥漫性冠状动脉（冠脉）狭窄，但微血管病变也相当常见，后者引起心肌疾病、冠脉微血管性心绞痛（coronarymicrovascularangina,CMVA）、慢性肾病和眼底病变。　　CMVA是指心绞痛临床症状伴心电图心肌缺血表现，但冠脉造影正常或无阻塞性改变，同时除外冠脉痉挛。年Likoff首先报道这一特殊的类型，年Kenp将其称为X综合征，年Cannon等建议将其称为CMVA。新近的ACC/AHA稳定性冠心病诊治指南指出，CMVA属于稳定性冠心病的范畴，这些患者通常有典型心绞痛且负荷试验阳性(ST段压低/心肌缺血影像学表现)但冠脉造影/冠脉CT造影（CTA）正常。CMVA也见于肥厚型梗阻性心肌病或主动脉狭窄患者(继发性冠脉微血管病变)、高血压、糖尿病和其它血管疾病时。20％冠脉介入治疗后仍然心绞痛患者，可能与CMVA有关。　　CMVA的发生机制非常复杂，包括冠脉微血管（直径um）结构和功能异常，内皮功能障碍，血流储备能力降低，自主神经调节异常，雌激素和疼痛感知异常等。显然，这些异常的变化在糖尿病患者更加明显。最近的研究发现，糖尿病时，患者出存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症外，某些脂肪因子（adipokine)和细胞因子(cytokine)引起慢性、亚临床炎症，使一氧化氮(NO)介导得血管扩张能力降低；内皮细胞和平滑肌细胞依赖性血管调节机制改变；血管运动异常伴交感活性增强。尤其当糖尿病合并高血压时，常常存在心肌肥大，对代谢需求的心血管适应性减低。　　CMVA女性多见（尤其是绝经期女性）。临床表现主要为发作性胸骨后疼痛，多数与心肌耗氧量增加（如劳累、情绪激动等）有关，但休息时也可发作。胸痛常持续较长时间(30分钟)，且含服硝酸甘油效果不佳，胸痛症状反复发作。由于CMVA患者体格检查多无异常发现，因此，近年来对冠脉微血管功能的评估进行了大量的研究，许多无创和有创性方法（技术）在临床上应用。心电图运动试验呈现心肌缺血，且对硝酸甘油反应差。24小时动态心电图检测发现，部分CMVA患者胸痛时心电图有非特异性ST-T波异常。运动或多巴酚丁胺负荷超声心动图检查，可以明确心绞痛和ST段改变是否与室壁节段运动异常相关。经胸Doppler-Echo测定静息及静脉注射腺苷舒张期左前降支血流,无创性评估冠脉血流储备功能。核素心肌显像发现，某些患者心肌灌注异常，但缺损范围与运动耐量无关。近年来，应用磁共振显像（MRI）、正电子发散断层扫描（PET）测定心肌血流（MBF）储备，但这些技术分辨力尚需进一步提高。临床上，当冠脉造影正常时，以往常应用冠脉内注射腺苷/罂粟碱，应用DOPPLER血流导丝测定血流频谱改变以估测冠脉血流储备（CFR），正常时CFR3;当CFR2时患者常有心绞痛症状。也可应用冠脉内注射乙酰胆碱或腺苷,评估内皮依赖及非依赖性冠脉血流储备，并检测是否存在微血管/心外膜血管痉挛。冠脉内注射乙酰胆碱:弥漫性痉挛,延伸至微血管;20ug/50ug/ug(左);20ug/50ug(右)每次注射5ml,20′;相隔5min;结束后1′造影;观察症状/心电图;术中需准备硝酸甘油。如同时应用压力导丝测定冠脉顶端压力(P)以及冠脉注射盐水后温度变化的时间(T)，则可以计算微血管阻力指数（IMR）=PxT。这些指标在临床评估CMVA中的价值和局限性还需进一步研究。　　显然，CMVA需与冠脉明显狭窄所引起的典型缺血性心脏病鉴别外，还需排除非冠脉病变引起的胸痛，包括心源性疾病（例如急性心包炎、主动脉夹层、胸主动脉瘤、主动脉瓣狭窄、重度肺动脉高压、肺动脉瓣狭窄伴右室高压）和非心源性疾病（例如反流性食管炎、食管裂孔疝、食管痉挛、肺栓塞、自发性气胸、胆道疾病、神经和肌肉及骨骼的原因、以及焦虑引起功能或精神性胸痛等）。　　CMVA的治疗，首先要消除病人的疑虑，迅速缓解症状。β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂可减少胸部不适的发作，但总体疗效不如用于冠心病劳累性心绞痛时显著，提示降低心肌需氧量不是有效措施。仅半数患者硝酸酯有益，舌下含服硝酸酯不能提高运动耐量，某些患者运动耐量可能反而降低。黄嘌呤衍生物(Xanthine)抑制腺苷引起的小动脉扩张作用,拮抗平滑肌细胞上血管A2受体,有利于血流向心肌再分布；拮抗缺血引起心脏疼痛神经纤维刺激而止痛作用。尼可地尔(Nicorandil)为ATP敏感钾通道增强剂,改善运动耐量，但不改善ST段改变程度。法西地尔(Fasudil)为Rho激酶抑制剂，可预防乙酰胆碱引起心肌缺血。雷诺嗪(Ranolazine)抑制缺血心肌细胞晚期Na电流，改善心肌松弛性和舒张期血流灌注，降低心绞痛程度及运动诱发心肌缺血。新近的研究显示，与安慰剂比较，雷诺嗪-mg,bidx2周，使左心室心肌血流储备改善，且这些有益作用在基础冠脉血流储备减低的患者更加明显。抗抑郁剂丙米嗪（imipramine，50mg/d）可有效地减少胸痛发作。有研究显示，绝经后妇女应用激素替代疗法可减低正常冠脉对乙酰胆碱的作用，增加冠脉血流量，改善内皮依赖冠脉扩张，减少胸痛发作。对少数难治性心绞痛患者可以应用脊神经刺激和体外反搏治疗等。丹参多酚酸盐IV期临床试验包括例患者，治疗2周后，与基线时相比，每周心绞痛发作降低（1.73比5.92）、III/IV心绞痛减少（4.9％比26.4％）、心电图缺血改善58.2％、硝酸甘油减量/停用增加81.2％。这些提示，中药对CMVA有一定的治疗价值。　　一般讲,尽管许多CMVA患者尚有胸痛，需要药物治疗，但其长期生存率明显高于冠脉明显狭窄者。CASS登记报道心绞痛伴冠脉造影正常及LVEF0.50患者的7年存活率为96％。CMVA的预防十分重要，由于患者对胸痛常产生焦虑、恐惧，因此，耐心向患者解释病情，有助于缓解症状。改善生活方式、控制危险因素、适度的体力活动也是有效的预防CMVA的措施。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素-肾素受体阻滞剂、他汀类，能有效改善血管内皮功能。我们以往的研究证明，糖尿病患者长期血糖控制是防止血管损伤的重要基础，加上有效的戒烟、控制高血压和高血脂，必将有助于防止微血管功能异常的发展（包括CMVA）。CMVA的精准防治是当前心血管领域的一个热点。作者：沈迎张瑞岩沈卫峰