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本文刊于：岭南心血管病杂志，,23(03):-
作者：拓步雄，李慧，彭利静，钟筱兰，叶明霞
提要
冠状动脉慢血流（coronaryslowflow，CSF）现象是指在冠状动脉造影中没有发现冠状动脉存在明显病变，而远端血流灌注延迟的现象。其预后可能发展为动脉粥样硬化等严重的心血管疾病，因而，日益受到重视。其致病机制目前尚无定论，主要有内皮功能失调、炎症反应和基因多态性等几种假说。近年来针对CSF可能的致病机制，大量的与其致病机制相关的分子标记物被陆续发现和鉴定，本文对此方面的研究作综述。
冠状动脉慢血流（coronaryslowflow，CSF）现象是指排除冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、冠状动脉成形术后、冠状动脉造影术中冠状动脉内气体栓塞、心脏瓣膜病、结缔组织病等因素外，在冠状动脉造影（CAG）中没有发现冠状动脉存在明显病变，而远端血流灌注延迟的现象[1]。目前，CSF的诊断标准已有统一认识，即冠状动脉造影中图像采集速度为30帧/s时，造影剂通过至少1支冠状动脉的帧数大于正常值的2倍标准差，或造影剂通过至少1支冠状动脉时校正的心肌梗死溶栓试验（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）血流帧数（correctedTIMIframecount，cTFC）27帧[2,3]。因CSF是一种慢性病，患者并无明显的临床症状，且诊断手段单一，在相当长的一段时间内并未引起重视。近年来研究发现，CSF患者有典型的心绞痛，还会有由情绪激动、吸烟等诱因诱发胸痛发作，且有研究报道CSF是动脉粥样硬化等严重心血管疾病的前兆。因此，该病受到的日益增长。然而，CSF发现至今40余年，其致病机制一直未被探明，因而，也未有对其较为有效的治疗手段。本文结合最近几年国内、外研究者对CSF致病机理的研究，特别是与血管内皮功能或炎症反应密切相关的分子标记物的探索，对其相关的分子标记物的研究状况进行了综述，旨在为CSF致病机理及治疗靶点的探索研究提供参考。
1CSF致病机制假说
近年来，已有一些研究者对CSF发病机制进行了多方面的探索，然而CSF致病机制极其复杂，迄今仍未有定论。
1.1微血管和血管内皮功能失
微血管和血管内皮功能失调是最早提出的主流CSF发病机制假说。CSF患者毛细血管损伤、微血管管腔变小、心肌细胞水肿，同时电镜下发现心肌细胞核形态发生变化、核浆固缩[1]。心肌毛细血管和细胞的这一系列变化使微循环阻力升高，因而，这一假说获得了较为广泛的认可[4]。
1.2动脉粥样硬化
仅以冠状动脉造影时血流帧数的多少判定CSF与否的标准本身就为CSF的致病机制的研究造成了巨大的障碍。因此，一些研究者在此基础上利用血管内超声等手段，对CSF患者的冠状动脉内膜以及邻近血管内膜进行了对比研究，发现患者冠状动脉内膜存在弥漫性增厚、阶段性钙化等早期动脉粥样硬化的表现[5-6]，且伴有冠状动脉扩张[7]。这一假说指出了CSF预后的严重性，也使CSF受到的日益增长。
1.3炎症反应
炎症反应是CSF致病机制的另一重要假说。多项研究表明，一些炎症因子在CSF患者血清中的水平显著被上调。炎症因子水平与血流帧数的相关性分析也都呈现较强的正相关关系[8]，而抗炎性因子则呈负相关[9]。相关炎性/抗炎性因子的鉴定和因子水平与血流帧数的关联分析是当前CSF致病机制研究领域中的一大热点。
1.4基因多态性
随着对基因表达及其调控过程认识的深入以及基因诊断和治疗的日益开展，越来越多的研究者将疾病视为基因外在的表现形式，许多内科疾病的发生、发展似乎都能找到与其对应的一种或几种关键调控基因。因此，近年来CSF致病候选基因及其多态性的研究也逐渐开展起来。这些基因的功能与CSF的致病因素密切相关，如与血管扩张密切相关的血管紧张素转换酶基因，内皮功能调节的关键基因乙醛脱氢酶2基因和一氧化氮合成酶基因等[10-12]。
1.5血中细胞成分和外周血流速度
血液在血管中流动循环全身，全身各部分血液是一个整体，整体中一个部分的改变必然会对整体其他的某个部分造成影响。Arbel等[13]在探索CSF诊断的新方法时发现，冠状动脉和视网膜中血液流速在非CSF受试者和CSF患者之间呈现明显的负相关关系。
此外，也有报道称血液中一些细胞的数目和体积也与CSF发生有一定关系。Demir等[14]研究了血浆中细胞成分的数目和的体积与CSF的关系，指出CSF患者血浆中嗜酸性粒细胞的数目和血小板的体积明显高于对照组。该研究为CSF机制的研究指引了新的方向。
2冠状动脉慢血流相关分子标记物的研究现状
相关分子标记物的寻找和鉴定能够使疾病诊断和治疗简捷而更有针对性地开展。近年来，研究者针对CSF潜在的致病机制对其相关的分子标记物进行了一系列的探索，并取得了阶段性成果。这些分子标记物主要分为以下3大类：内皮功能调控因子、炎症/抗炎症反应因子和一些多态性与CSF密切相关的基因。
2.1微血管和内皮功能调控因子
神经血管舒缩因子的分泌是调节微血管阻力的重要因素。多项研究表明，内源性的血管舒缩因子内皮素1（endothelin-1,ET-1）和另一重要内皮功能的调节因子一氧化氮（nitricoxide,NO）分别与CSF呈正相关和负相关[15-17]。CSF患者通常会伴随ET-1浓度的升高和NO浓度的下调。目前，降低ET-1浓度和升高NO浓度已作为治疗CSF的手段在临床上初步应用[18]。NO合酶和氧磷脂酶等酶类能够调节ET-1和NO的浓度，对CSF起到影响。另外，血液中超氧化物歧化酶（SOD）等氧化酶类浓度上升、还原型谷胱甘肽等还原性物质浓度的下降会导致高氧化应激反应，也会损伤血管内皮功能[19-20]，在一定程度上促进CSF的发生。影响血管内皮功能的因子众多，新的因子，如胱抑素C等的鉴定[21]，和已发现因子作用的确切机制还有待进一步研究。
2.2炎症与抗炎症反应因子
炎症因子和抗炎症因子对CSF的作用类似于缩血管和舒血管因子，分别与CSF呈正相关和负相关。目前已报道在CSF患者中浓度上升的炎症因子有血管黏附分子1、E选择素、瘦素（leptin）、C-反应蛋白、抵抗素、白细胞介素1/6和肿瘤坏死因子α等[7,22-24]；而对CSF有保护作用的抗炎症因子有脂联素、基质金属蛋白酶2/9[9,25-26]。值得指出的是，炎症反应在包括心脑血管疾病、癌症、糖尿病、呼吸睡眠综合疾病[27]等多种疾病的发生、发展中均有重要作用，因此，与CSF相关的炎症因子和抗炎症因子的研究可与其他内科疾病的研究互为借鉴。
2.3多态性与冠状动脉慢血流密切相关的基因
研究发现，一些基因的多态性与CSF的发展也有密切关系，因而这些基因多态性的研究也成为CSF现象诊断和CSF医患人群确定的重要参考。这些基因大多与CSF潜在发病机制有直接关系。如，内皮型NO合成酶基因eNOS的等位基因C与CSF呈正相关，血管紧张素Ⅱ-1型受体基因ATlR、血管紧张素转换酶基因ACEI/D和纤溶酶原激活物抑制因子基因PAI-1等是CSF的危险因素[12,28]；而乙醛脱氢酶2和亚甲基四氢叶酸还原酶（NADPH）等基因的突变则会增加CSF发病的几率[11,29]。
2.4其他类型分子标记物
Xu等[31]最近报道血清中软骨糖蛋白39（YKL-40）在SCF患者中浓度明显高于对照组[30]，而血清白蛋白浓度则相反，然而，它们与CSF致病机制的联系尚不明确，可能与炎症反应有关。
总之，CSF虽然发病机制复杂，但各类生物标志分子的发现为CSF的预防、诊断和治疗提供了潜在的行之有效的靶点。大多数情况下，糖尿病、动脉粥样硬化、原发性高血压及高脂血等的标志分子同样适于CSF患者。CSF患者作为动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病等的危险因素，应给予足够的重视，要养成良好的饮食、规律的作息习惯，戒烟酒、少吃油腻食物、加强体育锻炼。CSF是多因素作用的综合征，从各种机制着手、采用综合治疗手段才能更有效地实施治疗。
参考文献（略）
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