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冠脉微循环的问题在近年来愈发受重视。就拿年来说，中国发布了世界上首部冠脉微血管疾病共识，Circulation上发表了INOCA（IschemiaandNoObstructiveCoronaryArteryDisease）的白皮书，ESC的最新STEMI指南也加入了MINOCA（MyocardialInfarctionwithNon-ObstructiveCoronaryArteries）这一章节。
作者：费金韬郑博
单位：医院心血管内科
来源：壹周冠脉
冠脉微血管疾病为什么重要？因为绝大多数冠脉我们是无法看到却对冠脉循环影响更大的微血管。
冠脉血管结构（来源：DeBruyneB,JACC,）
造影看到的右冠系统（左）、左冠系统（中）和真正的冠脉循环（来源：HerrmannJ,EHJ,）
一般认为冠脉造影只能看到直径＞0.4-0.5mm的大血管，而对于造成冠脉循环90%阻力的前小动脉、小动脉和毛细血管，单纯冠脉造影无法评价。尤其是前小动脉与小动脉，可以自动感知压力、流量、心肌代谢废物，进而自动调整心肌灌注。当冠脉微循环功能障碍时，一样会出现严重的心肌缺血。
如果比较没有缺血证据的人群和存在缺血证据但无明显冠脉狭窄的人群，我们就会发现，即使冠脉造影没有显著狭窄，但微循环的缺血仍然会造成不良结局。下图中Group1是没有缺血证据的人群，Group2是存在缺血证据但无冠脉狭窄的人群，Group3是存在缺血证据且仅存在冠脉狭窄＜50%的人群。随访5年后，在绝大多数年龄组都可以观察到心血管事件发生率Group3＞Group2＞Group1。
（来源：GulatiM,ArchivesofInternalMedicine,）
那么究竟有多少人患有冠脉微血管疾病呢？我们可以从年发表在EurHeartJ上的一项丹麦研究一窥端倪。在这项研究的1万多名因稳定型心绞痛行冠脉造影的人群中，19%的男性和48%的女性冠脉造影完全正常，另外有14%的男性和17%的女性冠脉造影弥漫非阻塞性病变（所有冠脉狭窄皆＜50%）。也就是说，根据近些年的数据，在稳定型心绞痛的患者中大约有65%的女性与33%的男性没有我们通常所说的“明显狭窄”，这一比例还在逐年增高。
（来源：JespersenL,EHJ,）
为什么会出现微血管病变？目前主要认为存在冠脉微血管结构异常与功能异常两种机制。
微血管结构异常常见于肥厚型心肌病和高血压病，表现为室壁间小动脉由于平滑肌细胞肥厚和胶原沉积所致的中膜肥厚，常伴有内膜增厚，从而导致小动脉管腔面积的轻度缩小。还有一些罕见病因，诸如甲亢性心脏病、淀粉样变性、严重贫血、Fabry病等。
微血管功能异常有以下几种：
①内皮细胞依赖性血管舒张异常：常见于糖尿病、肥胖、吸烟等常规心血管危险因素者，主要机制是一氧化氮（NO）的产生和释放异常。
②非内皮细胞依赖性血管舒张异常：主要机制是血管活性物质通过刺激血管平滑肌细胞膜受体和细胞内信号通路而产生的血管舒张异常。常见物质对冠脉及小血管影响可参考下面的表格。
③微血管缩窄：某些血管活性物质可导致微血管弥漫性缩窄和心肌缺血而对心外膜冠状动脉无影响。
④微血管栓塞：冠状动脉微循环的血管内栓塞可由斑块碎片、微栓子或嗜中性粒细胞-血小板聚集物所产生。
⑤血管外机制：可见于左心室舒张压明显升高的疾病如左心室肥厚、左心室纤维化等，以及可直接降低冠状动脉舒张压的疾病如主动脉瓣狭窄、冠状动脉重度狭窄、前小动脉缩窄、低血压等。
（来源：MerzCNB,Circulation,）
如何诊断冠脉微血管疾病？在我国年的《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》中，将冠脉微血管疾病（CMVD）分为了不合并阻塞性冠状动脉疾病CMVD、合并阻塞性冠状动脉疾病CMVD、其它类型CMVD三类，在此我们主要介绍不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD诊断标准。
按照冠心病的思路，微血管病变也可以分为稳定型与不稳定型两种。
不合并阻塞性冠心病的稳定型微血管心绞痛需满足以下条件：①典型劳力性心绞痛症状，但硝酸甘油疗效不佳；②静息或负荷状态下心肌缺血的客观证据（ST段压低、心肌灌注缺损或心肌代谢产物增多）但无节段性室壁运动异常；③无创或创伤性影像技术测量的CFR2.0；④冠脉造影或冠脉CTA无明显心外膜下冠状动脉狭窄（20%）；⑤排除非心源性胸痛和其他心脏疾病。
如具备其它条件但CFR≥2.0，可行冠状动脉内注射乙酰胆碱的激发试验。如心外膜下冠状动脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变亦可确诊。
不合并阻塞性冠心病的不稳定型微血管心绞痛需满足以下条件：①患者有典型不稳定性心绞痛或NSTEMI症状但硝酸甘油疗效不佳；②心电图缺血型ST-T改变并呈动态演变，血清肌钙蛋白水平可有轻度升高；③冠状动脉造影检查无明显心外膜下冠状动脉狭窄；④冠状动脉内注射腺苷或静脉注射双嘧达莫测量CFR2.0；⑤排除冠状动脉痉挛、一过性血栓形成和急性心肌炎。
与稳定型微血管心绞痛相同，如具备其它条件但CFR≥2.0，可行冠状动脉内注射乙酰胆碱的激发试验。如心外膜下冠状动脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变亦可确诊。
而年Circulation上的白皮书提出了如下诊断标准。在冠脉内按照下图剂量依次注射腺苷、乙酰胆碱、硝酸甘油后，观察是否符合诊断标准。
（来源：MerzCNB,Circulation,）
CBF、CFR是如何测量的？冠脉血流储备（CoronaryFlowReserve，CFR）是指注射微循环扩张药物（最常用腺苷）后，冠脉血流量（CoronaryBloodFlow，CBF）与静息状态下CBF的比值。
有创检查方法在上面已经提及，主要是通过LAD近中段的探测器直接探测CBF并计算CFR。
近年来PET（观察心肌血流量计算CFR）、经胸超声（通过LAD的血流速度计算CFR）、CMR（观察心肌灌注计算CFR）等无创检查的研究表明，这些无创检查同样可以准确诊断出微血管病变。
如何应对冠脉微血管疾病变？目前关于微血管病变治疗的证据仍然较匮乏。
1．有效的降压治疗
我们上文提到的微血管结构病变一大重要原因就是高血压。年Hypertension发表的一项研究将原发性高血压患者在降压药物治疗后分为：①仍然高血压组，②高血压前期组，③血压正常组；治疗前和1年后分别测量CFR，发现三组的CFR变化差异显著，证明有效的降压治疗的确可以使CFR改善，而持续的高血压会使CFR恶化。
（来源：MizunoR,Hypertension,）
2．他汀
目前有小规模研究表明他汀可以改善微血管病患者的CFR和对运动试验耐受性。如果合用地尔硫卓，可以进一步改善CFR与运动实验耐受。
（来源：ZhangX,CoronaryArteryDisease,）
3．抗血小板治疗
在微血管病患者中多数可以通过IVUS检出动脉粥样硬化斑块，因此抗血小板治疗被部分学者认为是有必要的，尽管目前并没有抗血小板治疗改善血管内皮功能或改善预后的证据。但如果患者并存阻塞性冠心病，抗血小板治疗一定可以改善预后。
4．ACEI
目前的研究认为ACEI可以改善微血管病患者的CFR。如果患者有原发性高血压，另外的研究可以观察到ACEI对心内膜小动脉重塑的改善。
（来源：PaulyDF,AmericanHeartJournal,）
5．醛固酮受体拮抗剂
既往有研究表明在ACEI的基础上加用螺内酯，并不会额外改善内皮功能。但对于2型糖尿病患者，与氢氯噻嗪和安慰剂相比，已经证实螺内酯可以改善患者的CFR。目前推测这可能与醛固酮受体激活后导致的血管损害有关。
（来源：GargR,Diabetes,）
6．传统抗心绞痛药物
β受体阻滞剂作为稳定型冠心病患者的一线抗心绞痛药物，在微血管病中也有着不错的改善心绞痛效果。另外β受体阻滞剂还可能具有改善血管内皮功能的作用，尤其对于交感神经兴奋性高的患者更为适用。
非二氢吡啶类CCB目前存在争议。有研究认为在微血管病患者中只能扩张心外膜大血管而不能改善患者的CFR，但另外一些研究却发现可以改善心绞痛症状，增加患者运动耐量并减少硝酸酯类药物的用量。年ESC的稳定型冠心病指南认为可以作为β受体阻滞剂不耐受或效果不佳时的选择。
硝酸酯类药物对合并存在心外膜下冠脉狭窄和痉挛的患者效果好，但对单纯微血管病变疗效较差。另外硝酸酯类药物对内皮的损伤近年来也有不少证据，因此目前国内外的指南中都没有推荐硝酸酯类药物治疗不合并阻塞性冠心病的单纯微血管病。
7．新型抗心绞痛药物
尼可地尔是三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放剂，可有效扩张心外膜下冠状动脉和冠状小动脉，目前研究显示尼可地尔可改善心绞痛症状和运动试验结果。目前中国专家共识认为尼可地尔可作为微血管心绞痛的首选药物。
雷诺嗪通过抑制脂肪酸氧化酶来减少心肌供能中脂肪酸所占的比例，迫使心肌更多使用葡萄糖供能，减少心肌氧耗。不过目前关于雷诺嗪在微血管病中的作用尚存在争议，有研究认为认为可以减轻缺血症状并改善CFR水平，但另外的研究认为雷诺嗪可以减轻症状但不能改善CFR水平，还有研究认为既不能改善症状也不能改善内皮功能。
伊伐布雷定在不同的研究中都可以改善患者的心肌缺血症状，但关于是否能改善CFR水平目前仍有争议。
8．法舒地尔
法舒地尔是一种ρ激酶抑制剂，既往的研究表明其在动脉痉挛方面有着显著的效果。目前的研究认为法舒地尔可以使微血管病患者在进行乙酰胆碱激发试验时心绞痛发生率、心电图变化、乳酸生成率显著降低，这可能与冠脉微血管疾病中微血管痉挛机制有关。
（来源：MohriM,JACC,）
9．二甲双胍
在一项纳入33名非糖尿病的冠脉微血管疾病妇女研究中发现，二甲双胍可以显著降低胸痛频率（p=0.），在接受乙酰胆碱后微循环扩张程度也显著改善（p＜0.）。其中的原因可能是胰岛素抵抗与血管内皮功能障碍相关。
（来源：JadhavS,JACC,）
10．其它药物
氨茶碱、L-精氨酸、三环类抗抑郁药、丙咪嗪等也被证明在冠脉微血管疾病中可以改善CFR或改善症状。
目前权威推荐：
年的中国《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》推荐如下：对于不合并阻塞性冠心病的稳定型微血管心绞痛的治疗，首先应控制动脉粥样硬化的危险因素，然后可选用β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪和ACEI控制心绞痛症状。
对于不合并阻塞性冠心病的不稳定型微血管心绞痛的治疗，可选用咪贝拉地尔和法舒地尔。
参考文献：
[1]DeBruyneB,OldroydKG,PijlsNHJ.Microvascular(Dys)FunctionandClinicalOut
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