脑血管疾病药物治疗学二

第二部分脑血管疾病治疗药物

缺血性脑血管病是因为供应脑的血管血管壁病变或血流动力学障碍导致的，因此改善脑部血液循环，增加缺血区血流及氧的供应，控制脑水肿为主要治疗策略。药物对脑循环的影响，是通过作用于脑血管平滑肌的神经支配、受体、离子通道等途径，影响脑的血液供应。颅内血管接受交感神经和副交感神经的支配，凡影响这些神经末梢的药物，均可影响脑血流；影响平滑肌收缩的药物，也能影响脑血流。临床用于改善脑循环的药物，大致可归纳为溶栓、降纤、抗凝、扩容、抗血小板聚集药，脑血管扩张药及活血化瘀药等。由于溶栓、降纤和扩容药物一般在急性期使用，前已述及。

一、抗血小板药

动脉血栓形成的起始步骤是在损伤内皮局部形成血小板栓子。因此，在冠状动脉和大脑动脉中，抑制血小板功能则是预防和治疗血栓形成所致卒中的有效措施。抗血小板药物主要分为环氧酶抑制剂、ADP受体阻断剂、Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂等。

表1抗血小板药物分类

类别

药物

环氧酶抑制剂

阿司匹林

ADP受体拮抗剂

噻吩并吡啶类

氯吡格雷、普拉格雷

非噻吩吡啶类

替格瑞洛

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

替罗非班

磷酸二酯酶抑制剂

西洛他唑、双嘧达莫

1.阿司匹林

阿司匹林抑制通过共价作用与环氧酶结合，从而抑制前列腺素的合成，进而抑制血小板释放反应，阻碍正常血小板聚集。血小板内不能合成新的环氧酶，所以一旦阿司匹林对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用将是永久性的。也就是说，阿司匹林对血小板的抑制作用在整个生命周期（7～10天）都是不可逆的。在内皮细胞中，阿司匹林也抑制环氧酶，但是内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，所以阿司匹林对内皮细胞的作用不是永久性的。因此，小剂量的阿司匹林对内皮细胞中前列环素合成的影响相对较小。

阿司匹林作为抗血小板药用来预防动脉血栓所致的卒中、短暂性脑缺血发作等，由于阿司匹林抗血小板作用是永久性的，所以小剂量（50～mg/d）和/或长间隔（减少服用次数）可使其成为选择性的血小板抑制剂。大剂量的阿司匹林可以增强对前列环素合成的抑制作用，但是不能增强对血小板的抑制作用，对缺血性脑血管病不利。

目前最常使用的肠溶片，使得包裹在肠溶衣里面的阿司匹林在胃的酸性条件下不被溶解，而只在肠道的碱性条件下，肠溶衣才被破坏和溶解，释放阿司匹林。这样既减轻了对胃的刺激，也方便阿司匹林在肠道中吸收。如果进食后（餐后）服用，一方面食物可以稀释和中和胃酸，可以碱化胃的酸性，甚至达到碱性条件，导致阿司匹林肠溶片在胃中被溶解；另一方面，食物也会延缓药片快速通过胃进入肠道，释放出来的阿司匹林可强烈刺激胃。因此，阿司匹林肠溶片在餐前服用，因为空腹状态下胃呈酸性，肠溶阿司匹林不会在胃中释放，所以不会引起胃痛等刺激症状。阿司匹林肠溶片可以固定地在一天中的任何时段（早上、中午或晚上）服用，但要切记应该每天在同一时间规律服用，并且是饭前服用或者睡前服用。

2.ADP受体拮抗剂

ADP受体拮抗剂能够共价修饰血小板P2Y（ADP）受体（也称为P2Y12）并使之失活，从而抑制腺苷酸环化酶的生理作用，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。

氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂，其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物，是一个前体药物，必需经过肝脏CYP酶氧化代谢后成为活性形式，才会不可逆地抑制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。因此，氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期较长，个体差异较大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”，与质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。目前，已经明确CYP2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一，美国食品与药物管理局（FDA）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测，对弱代谢患者应增加剂量。

普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯吡格雷相同，此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。研究显示，与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血风险。

与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类不同，替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物。与氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。因其与受体的结合是可逆性的，故一天须服药2次。替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。与普拉格雷类似，替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯吡格雷。替格瑞洛的疗效已经PLATO（PlateletinhibitionandPatientOut

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