当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病生理 > 论著阿托伐他汀钙片对接受经皮冠状动脉
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作者：孙迎彬
单位：医院心血管病科
摘要目的
评估阿托伐他汀钙片在预防造影剂诱发的肾病中的作用。
方法
前瞻性纳入例肾小球滤过率为（47±12）mL﹒min-1﹒1.73m-2的患者，随机（双盲）按1:1比例分别接受阿托伐他汀钙片（80mg/d，持续48h）或安慰剂干预。在干预前、干预后72h和10d后测量血清肌酐和肾小球滤过率。
结果
纳入分组的糖尿病患者年龄为（56.5±7.0）岁（男性52%）。安慰剂组的血清肌酐浓度在经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention,PCI）治疗后3d显著增加，并在第10天下降至基线水平，但肌酐浓度仍然较高。在阿托伐他汀钙片组中，血清肌酐浓度在第3d天没有显著上升，在第10天下降至低于基线的水平。阿托伐他汀钙片组造影剂肾病的发生率低于安慰剂组，差异有统计学意义（6.2%vs.17.7%，P0.05）。
结论
剂量为80mg/d、持续48h的阿托伐他汀钙片干预对PCI治疗后的糖尿病患者出现造影剂肾病具有抑制作用。
造影剂用于心血管介入诊断和治疗过程中，除了过敏反应的风险之外，关于造影剂使用的主要问题是肾功能的下降，称为造影剂肾病（contrast-inducednephropathy,CIN）[1]。他汀类药物通过非脂质相关机制发挥多种作用，这些作用包括改变炎症反应、内皮功能、斑块稳定性、血栓形成和凋亡途径[2]。他汀类药物处理在降低CIN发生率方面的有效性已在一些观察和随机研究中得到验证，并产生了有争议的结果。研究证实了他汀类药物干预对接受经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention,PCI）治疗的异质性冠状动脉疾病（CAD）患者具有益处[3]。然而，对于肌酐清除率40mL/min的患者来说，情况并非如此。有研究发现，阿托伐他汀钙片干预与肾功能不全患者的CIN风险没有相关性，并且辛伐他汀不能降低CIN的发生率[4]。基于这些相互矛盾的结果，我们假定在肾功能不全的糖尿病患者群体中采用他汀类药物短期、高剂量干预的方法可以得出有价值的结论。因此，本研究旨在评估阿托伐他汀钙片干预在接受PCI治疗的慢性肾病糖尿病患者中预防CIN的作用。
1资料和方法
1.1一般资料
这项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究包括例糖尿病患者，其诊断为慢性稳定性心绞痛并患有轻度或中度慢性肾脏病（chronickidneydiseases,CKD）。纳入分组的患者是在年1月至年1月期间于医院导管介入室进行了PCI治疗。估计肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）为30~90mL﹒min-1﹒1.73m-2定义为轻度至中度CKD。排除标准包括：严重CKD（eGFR30mL﹒min-1﹒1.73m-2）、终末期肾病（或血液透析患者）、摄入潜在的肾毒性药物、急诊PCI治疗的急性心肌梗死、心源性休克、急性冠状动脉综合征的既往史、PCI治疗或冠状动脉旁路移植手术的先前病史、先天性心脏病、已知的骨骼肌病或心肌疾病、共存其他疾病导致预期寿命有限（例如恶性肿瘤）、阿司匹林或氯吡格雷使用的禁忌症。根据计算机生成的随机数字序列，所有患者均以1:1的方式随机分配至阿托伐他汀钙片组或安慰剂组。属于阿托伐他汀钙片组的患者除了围术期静脉注射0.9%氯化钠溶液和口服N-乙酰半胱氨酸外，还在PCI治疗前48h口服阿托伐他汀钙片（每日80mg）。除安慰剂外，安慰剂组的患者接受静脉注射0.9%氯化钠溶液和口服N-乙酰半胱氨酸。对所有纳入的患者进行详细的病史记录，包括药物摄入和超声心动图。在纳入之前，从每位患者获得了知情的书面同意，通过了本院伦理委员会审查并批准了研究方案。
1.2术前准备和实验室检测
在PCI治疗之前、手术后72h和第10天记录患者的eGFR、血清肌酐、血清钾和钠浓度。之前的记录数据被称为基线数据。使用肾脏病饮食改良(MDRD)简化公式计算eGFR。使用OlympusAU自动生化分析仪分析血清肌酐浓度。与基线值相比，CIN被定义为PCI治疗后记录的血清肌酐0.5mg/dL（44.2μmol/l）或增加25%以上。两组患者在PCI治疗前12h开始至PCI治疗后24h，以1mL/kg体质量/h的速率注射0.9%氯化钠溶液。另外，手术前后24h施用N-乙酰半胱氨酸（mg）。在PCI治疗之前停止使用二甲双胍。PCI治疗前的药物治疗包括在导管介入前1d给予氯吡格雷（负荷剂量为mg），然后每日剂量为75mg/d，以及阿司匹林每日剂量mg/d。
1.3经皮冠状动脉介入治疗数据收集
记录每位患者的血管通路部位（股动脉或桡动脉）。所有患者均接受相同的造影剂（碘普罗胺）。造影剂的使用限制为4mL/kg。记录每位患者使用的造影剂总量。成功的动脉通路和冠状动脉插管后的第一个程序步骤是通过一个可操纵导丝穿过目标病变。直接支架植入由操作医师决定。当需要进行支架输送时，在支架置入前进行球囊扩张。所有放置的支架都是药物洗脱支架。血管造影和PCI治疗数据由对研究方案不知情的有经验的介入治疗医师进行评估。这些数据包括适合PCI治疗的病变冠状动脉的数量和每位患者使用的支架的数量。
1.4统计学分析
所有统计计算均使用SPSS19.0软件完成。所有连续变量用（均数±标准差）描述，使用Studentt-检验进行研究组之间连续变量的比较。分类变量[n（%）]描述，通过卡方（χ2）检验和Fisher精确检验。以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组基线临床特征比较
共有例患有慢性稳定型心绞痛和轻CKD的糖尿病患者被纳入本前瞻性研究。所有患者均选择性接受了PCI治疗。研究包括随机分配到阿托伐他汀钙片组的例患者，根据之前描述的给药方案进行药物干预，另外例患者被随机分配到安慰剂组。整个研究过程中阿托伐他汀钙片干预耐受性良好，在院内随访期间无严重不良事件。整个研究分组的年龄为（56.5±7）岁，例（52%）为男性患者。两组在年龄、性别、冠状动脉疾病风险因素和基线超声心动图数据方面均匹配，差异无统计学意义（P0.05）；两组之间在基线糖化血红蛋白浓度、血清肌酐浓度、eGFR、体质量指数和口服抗缺血药物和口服降血糖药物的术前摄入频率之间比较，差异无统计学意义（P0.05）没有发现统计学上的显着差异，详见表1。
2.2两组患者经皮冠状动脉介入治疗数据比较
两组中的大多数患者通过股动脉进行PCI治疗。两组患者均接受相当体积的造影剂，未记录到支架丢失或支架放置不当。两组PCI治疗数据比较，差异无统计学意义（P0.05），详见表2。
2.3两组患者造影剂诱导的肾病分析结果比较
血清肌酐和eGFR（PCI治疗前和治疗后）的统计分析显示，阿托伐他汀钙片组有19例（6.2%）患者发生CIN，而安慰剂组有54例（17.7%）患者发生CIN，差异有统计学意义（P0.05）。虽然两组之间基线血清肌酐浓度比较，差异无统计学意义（P0.05），但安慰剂组在术后第3天和第10天的水平高于阿托伐他汀钙片组，差异有统计学意义（P0.05）。安慰剂组的基线血清肌酐在第3天显著增加，在第10天下降至接近基线水平，但仍然较高。然而，在阿托伐他汀钙片组中，血清肌酐浓度在PCI治疗后第3天并不上升，在第10d下降至低于基线的水平。在安慰剂组中，eGFR在第3天显著下降，并在导管插入后第10天恢复至接近基线值。然而，在阿托伐他汀钙片组中，eGFR在第3天显著降低，并在第10天再次增加，达到基线值水平。两组PCI治疗前和治疗后72h、10d的血清肌酐浓度和eGFR比较，详见表3。
3讨论
本研究提出了在接受PCI治疗的糖尿病患者中使用阿托伐他汀钙片干预的重要优势，阿托伐他汀钙片组患者的CIN发生率显著降低证明了这一点。CIN的发病率在一般人群中不到2%，在晚期肾病患者中占50%，并且与患者2年内发病率和病死率增加相关[5]。本研究中CIN的发生率介于上述两个数字之间。CIN是获得性肾功能衰竭的第三大常见原因，发病率为11%。造影剂的开发始于年由VernonWallingford提出的第一种离子型高渗透造影剂，并持续到20世纪80年代第二代非离子型药物的开发。本研究中的患者接受了碘普罗胺造影剂，是PCI治疗中常用的低渗非离子造影剂之一，适用于高危人群。CIN的发病机制包括以下3点：动脉内注射造影剂的双相血流动力学反应；活性氧和氧化应激；造影剂诱导的肾小管细胞毒性。随机对照试验使用他汀类药物可以降低急性冠状动脉综合征发作、侵入性干预和住院治疗的必要性[6]。在可用的他汀类药物中，阿托伐他汀钙片具有多种有益的作用：改善内皮功能、稳定冠状动脉斑块、抑制血管和血小板中平滑肌细胞的增殖、减少炎症和氧化应激。然而，关于其对CIN发病的肾保护作用知之甚少。阿托伐他汀钙片介导的CIN发病率下降主要与其抗氧化特性及其对缺血再灌注损伤的作用有关[7]。
用于降低CIN发生率的肾脏保护剂的开发正在不断进行。多巴胺、呋塞米、甘露醇、氨基胍、心房利钠肽、卡托普利、钙质阻滞剂和前列地尔对降低CIN风险无效[8]。之前的一项研究表明，在造影剂暴露前用碳酸氢钠水合比用氯化钠水合预防造影剂引起的肾衰竭更有效[9]。值得一提的是，等渗氯化钠溶液输注在血运重建指南中被推荐，可应用到CKD患者接受冠状动脉导管插入术的准备工作。
他汀类药物对CIN发生率的影响在目前的文献中有所提出，但结果相互矛盾。相互矛盾的结果可能是采用不同定义的CIN和不同类型的他汀类药物以及不同给药方案的结果。以前的研究证实了PCI治疗前负荷剂量阿托伐他汀钙片预处理缺血患者的优点。有报道PCI治疗前使用负荷剂量的阿托伐他汀钙片（80mg）显著降低CIN发生率[10]。在本研究中的CIN率较高，这可能是由于选定的是高风险糖尿患者群。此外，所有患者均接受PCI治疗（造影剂消耗量较高）。其他研究报道了使用瑞舒伐他汀和辛伐他汀时的相同有利效果[11]。另一方面，一些研究否定了这些优点，患者在应用于造影之前接受高剂量他汀类药物治疗后的CIN发生率没有显著下降[12]。但是所有这些研究都没有特别针对糖尿病人群。本研究证明了阿托伐他汀钙片的作用，在糖尿病CKD患者中减少CIN的发生率。
本研究中提供的结果仅适用于包含和排除标准定义的患者，严重肾功能不全患者不包括在本研究中。本研究不包括单独使用阿托伐他汀钙片的治疗组。因此，从本研究中获得的结论可归因于将N-乙酰半胱氨酸和等渗氯化钠溶液与阿托伐他汀钙片组合。然而，我们认为，在两个研究组中结合N-乙酰半胱氨酸和等渗氯化钠溶液有助于中和两种药物对研究结果的影响。因此，本研究的最终结果可能仅归因于他汀类药物的使用。此外，作者还倾向于为所有患者提供CIN保护。心肌收缩功能和主要不良心血管事件的随访未包括在当前的研究方案中。我们仍需要进行大规模研究来评估糖尿病患者接受PCI治疗前阿托伐他汀钙片给药的长期疗效。
参考文献（略）
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