本文刊于：岭南心血管病杂志，,22(06):-
作者：蒋凌，黄琦磊，王光友，程显禄，陈昇
摘要
目的
使用前瞻性研究的方法，对比观察冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者血清25-羟维生素D浓度的变化，并研究其临床意义。
方法
采用化学发光法检测80例冠心病患者与80例对照组患者外周血血清25-羟维生素D浓度，比较两组间的差异以及25-羟维生素D与冠状动脉粥样硬化炎性指标C反应蛋白和白细胞介素-6的相关性。
结果
冠心病组血清25-羟维生素D浓度显著低于对照组，差异具有统计学意义[（34.3±8.8）nmol/Lvs.（51.3±7.7）nmol/L，P0.05]。冠心病组患者血清25-羟维生素D浓度与C反应蛋白（r=-0.，P0.01）、白细胞介素-6（r=-0.，P0.01）呈负相关，与高密度脂蛋白浓度呈正相关（r=0.，P0.01）。
结论
冠心病患者血清维生素D浓度明显低下，并呈现缺乏的倾向，提示维生素D的缺乏和不足与冠状动脉粥样硬化的病理进程具有一定的相关性，为未来冠心病的预防和治疗提供新靶点。
冠状动脉粥样硬化性心脏病（conoraryheartdisease,CAD）主要指由于冠状动脉粥样硬化引起的冠状动脉阻塞导致心肌细胞缺血、缺氧而引起的心脏病。CAD在发达国家是致死和致残的主要病因之一，占死亡率的20%，流行病学调查显示在发展中国家如中国其发病率也在不断升高，同时发病年龄降低[1-2]。维生素D（vitaminD，VD）是一种脂溶性维生素，通过结合多种细胞的VD受体（VDreceptor,VDR）起作用。VD结合VDR后，激活VDR作为转录因子，调控基因的表达。除了对骨质沉积和对钙磷代谢的调节外，近年来已经有相当多的研究证据表明VD与免疫系统调控和炎症有关，并与多种疾病，如肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病和感染性疾病相关[1]。25-(OH)D是体内VD最主要的存在形式，是目前临床中最常用于判断VD浓度的指标。本研究纳入了80例CAD患者，评估其VD浓度是否存在缺乏、较对照组是否存在差异，以及VD与高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）,低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL），及炎症指标C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP),白介素6（interleukin6，IL-6）的关系。
1资料和方法
1.1一般资料
采用前瞻性研究的方法，在5年5月至5年10月福建医科医院医院心血管内科的住院患者中，根据CAD诊断标准，入选CAD患者80例男性患者作为实验组，年龄（45.4±2.1）岁；另从本院呼吸内科及内分泌科选择同期非CAD男性患者共计80例，年龄（45.4±1.5）岁。两组年龄比较，差异无统计学意义（P0.05）。两组均签署知情同意书并进行相关研究事宜告知，研究方案经过本院伦理委员会审核。
1.2纳入和排除标准
CAD的诊断经冠状动脉造影检查方法或既往病史进行确定。排除标准：合并有急性或慢性严重疾病如肾功能不全、肝功能不全、严重慢性心功能衰竭和恶性肿瘤患者。
1.3研究方法
全面询问患者病史、体格检查，常规实验室检查血常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、IL-6、CRP和25-(OH)D等项目。25-(0H)D使用化学发光法进行检测：清晨空腹抽取患者静脉血5mL左右，按顺序进行抗凝、离心（r/min×20min）；分离血清，使用化学发光法进行检测。仪器为罗氏El70，试剂盒购自德国罗氏诊断有限公司，按试剂盒说明书要求操作。根据本试剂盒推荐，＜25nmol／L为缺乏，25～50nmol／L为不足，＞50nmol／L为正常浓度。
1.4统计学处理
采用SPSS22（IBMCompany）统计软件进行数据分析。计数资料以百分数表示，采用χ２检验。计量资料以（均数±标准差)表示，正态分布资料采用单因素方差分析；非正态分布资料则采用Wilcon秩和检验。相关性检验前对需要进行相关性检验的数据25-(OH)D、CRP和IL-6进行散点图绘制，均符合双变量正态分布的资料，因此选择Pearson相关分析进行统计学检验。以Ｐ＜0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1两组基线资料比较
CAD组和对照组患者在性别、年龄、身高、体质量指数（bodymassindex，BMI）、原发性高血压（高血压）发病率[62%vs.52%]、吸烟率[22.4%vs.18.8%]比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；CAD组LDL浓度显著高于对照组，而HDL浓度低于对照组，差异有统计学意义（P0.05），详见表１。
2.2两组维生素D分布情况比较
CAD组和对照组按照VD的缺乏程度分为缺乏组（＜25nmol/L）、不足组（25~50nmol/L）和正常组（＞50nmol/L）。CAD组中VD缺乏和不足的患者比例均低于对照组，差异有统计学意义，详见表2。
2.3相关分析结果
Pearson相关性分析结果显示，25-(OH)D浓度与CRP及IL-6呈负相关，与HDL浓度呈正相关，见表3。
3讨论
冠状动脉粥样硬化的病因尚未完全研究清楚，病理过程涉及动脉内皮细胞、细胞外基质、单核巨噬细胞、平滑肌细胞、血小板及各种细胞因子。越来越多的证据表明这些细胞及细胞因子参与的炎症反应网络参与了动脉粥样硬化发生发展的整个过程[3]。我们的数据显示，CRP在CAD组高于对照组，与既往关于VD浓度和CRP研究的结果相一致[4-5]。
VD既往被认为其主要功能是参与骨质代谢，维持钙磷平衡，但随着VDR在全身几乎所用种类细胞，如免疫细胞，血管和心肌细胞等中的发现[6]，提示这一类固醇激素也参与了除骨骼肌系统外的其他系统疾病的发生和发展[1]。在心血管系统疾病，已经有研究表明VD与心血管疾病的风险因子如高血压、肥胖、血脂异常[2]、糖尿病等相关[2,6]。一系列研究显示VD可影响心血管结构和功能：心肌细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞不仅具有VDR，而且表达1-α-羟化酶，可活化VD，活化的VD反过来可调控这两种细胞的增殖[7]。另外，VD可调控免疫细胞对促炎和抗炎细胞因子分泌[8]。而本研究提示CAD组较对照组IL-6浓度升高，同时与25-(OH)D呈正相关，提示VD可能通过调控IL-6浓度，对单核巨噬细胞表面IL-6受体发生相互作用[9]，从而参与了泡沫样单核巨噬细胞对内皮细胞的浸润的过程。而且25-（OH）D3可通过减少炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6浓度，从而降低细胞内游离胆固醇并使巨噬细胞向M2表型分化[10]。
HDL一直被认为是动脉粥样硬化的保护性脂蛋白，本研究结果也显示CAD组较非CAD组HDL浓度减低，同时HDL与VD浓度呈正相关。近期发表的一个研究通过多变量线性回归分析显示25-(OH)D缺乏与较低的HDL浓度和较高的总胆固醇浓度及较高的非HDL浓度相关[2]，与本研究结果一致。另一个研究显示25-(OH)D3可通过影响LXRs/ATP-结合膜转运蛋白A1(ABCA1)通路调控的胆固醇流出，促进肝细胞HDL的形成，升高血浆HDL的浓度[10]。
另有研究表明，VD诱导的功能改变还包括血管舒张和抗血栓形成的基因表达改变。比如，冠状动脉血管平滑肌细胞暴露于25-(OH)D可抑制血栓形成基因的表达，增加纤溶蛋白和血管舒张基因的表达，如具有血管舒张和抗血栓形成作用的前列环素分子，表达升高[11]。提示VD可能通过多种途经参与了动脉粥样硬化的发生和发展[1,12]。本研究结果也显示CAD组比对照组VD浓度明显减低，两组差异有统计学意义（P0.05），与既往研究结果一致。
值得注意的是，本研究结果显示两组间高血压发病率及高血压浓度有差异[CAD组较对照组的高血压发病率为62%vs.52%，但两组间差异无统计学意义（P0.05）]，与既往的研究关于VD可调控肾素-血管紧张素系统（RAS），参与高血压的发生这一结果不一致[13]。我们认为可能是由于本研究样本量的不足，以及高血压的形成涉及多个相关机制，包括肾素-血管紧张素系统的激活，对钠离子的敏感性，血管内皮功能紊乱，饮食生活习惯的多个因素相关可能。
总之，本研究结果初步反映了本院所在维度人群VD的平均浓度，及VD的缺乏率，以及它在CAD人群中的表达差异，支持VD缺乏是动脉粥样硬化的风险因子。本研究也存在几点不足，第一，由于体内VD主要来源于皮肤暴露于紫外线合成，少部分来自食物摄取[1,12]；不同的地区的维度不同，光照时间不同，生活方式和饮食习惯不同，不同地域之间VD的浓度存在较大差距，因此，我们的研究对象仅限于本地区的的局部浓度；第二，基于25-(OH)D其较长的半衰期（3周）和较高的浓度，血清中的25-(OH)D是常用于评估VD状态的指标[1]，而VD的生理作用需要进一步转化为1,25(OH)D与VDR的结合后发挥[14]，因此不能进一步区分由于25(OH)D3转化为1,25(OH)D3障碍，如肾功能障碍的患者及VDR功能障碍对疾病的影响；第三，由于女性患者CAD主要发生于绝经后，涉及雌激素、孕激素的改变和骨质代谢的变化，容易使结论混杂，因此本研究只纳入了男性患者，结论仅能体现男性CAD患者的生理病理情况。未来针对于女性可能需要进行更加具有针对性的研究以反映女性中的真实情况。
参考文献（略）
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