聚焦SCC动脉粥样硬化心血管

在面对动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的防治方面，围绕“他汀是硬道理”还是“降胆固醇是硬道理”一直存在不同的声音。然而多项研究证明，他汀药物的获益主要还是来自胆固醇水平的降低。对此，我们邀请了来自美国华盛顿大学心脏科临床动脉粥样硬化和脂质研究实验室赵雪桥教授，她从斑块病理变化的角度来阐述了强化降脂的重要性。

高危斑块是导致疾病发生及复发的重要原因

既往对冠心病诊断的金指标是血管堵塞50%以上。然而，当我们对因急性梗塞死亡的患者进行尸检后发现，在他罪犯血管全部被血栓堵塞后，在血栓之下是一个具有典型特征的斑块。斑块有一个很大的脂核，此外是有大量炎性细胞的浸润，纤维帽开始破裂、表面不光滑有溃疡。

对此，我们做了四个大型前瞻性研究，当患者发生心肌梗塞后，往前追溯其曾经做的血管造影情况。结果发现，68%的患者原来血管狭窄的情况都不超过50%，18%的患者血管狭窄度位于50%-70%之间，只有14%的患者血管狭窄度在70%以上。该试验说明，斑块破裂可以继发血栓形成，而斑块破裂可以发生在任何狭窄程度的管腔里，因而管腔的狭窄度并不能表示斑块的特性。

目前对于心血管病治疗做的最多的是冠状动脉介入（PCI）手术，PCI手术可改善患者的供血情况，但若治疗后对于斑块的状况不加改善，患者复发风险还是很高。在年开展的一项研究中，对于ACS患者都非常成功的进行了PCI术，术后也进行了严格的二级预防，但是三年后，仍有20%以上的再发事件，需要重新做PCI。经仔细分析，在这20%的事件中，约一半是由于之前的罪犯血管导致，另一半是新的斑块进展。因此虽然解决掉一些斑块，但仍有部分不稳定斑块会进展。

LDL-C降低、脂核缩小是斑块逆转的重要原因

那么如何才能逆转高危斑块，使其更加稳定？ACS患者水份比较大，炎症细胞多，联合降脂治疗对ACS患者动脉粥样硬化斑块，消退效果更为显著，获益更大。PRECISE-IVUS研究无疑是最具代表性的研究。PRECISE-IVUS是一项以日本患者为基础的多中心、前瞻性、随机化、对照试验。共纳入例急性冠状动脉综合征或稳定性冠心病患者，随机分配至阿托伐他汀联合依折麦布治疗组或阿托伐他汀单药治疗组，逐渐上调两组受试者服用阿托伐他汀的剂量使LDL-C达到目标值。分别于研究前与服药9-12个月后检查血管内超声。平均随访约10个月。结果表明，研究结束时联合治疗组和阿托伐他汀单药治疗组患者LDL-C水平分别为1.64和1.90mmol/L（p＜0.），LDL-C达标率分别为72％与47%（p=0.），冠状动脉斑块发生逆转的患者比率分别为78％和58%（P=0.）。这一研究表明，提高LDL-C达标率，可以更为有效的逆转冠状动脉斑块。同时，该研究也表明，与他汀单药治疗相比，联合应用他汀和依折麦布可以更为显著的降低LDL-C水平，这一研究也更加稳固了“胆固醇理论”。

此外，降脂治疗还会让斑块的纤维帽显著增厚。年HabaraM等进行的一项研究发现，当对患者给予他汀联合依折麦布的治疗9个月后，相比单纯他汀治疗的患者，联合治疗患者的纤维帽增厚了平均0.08mm，而单纯他汀治疗仅增厚了约0.04mm。说明联合治疗对于纤维帽最薄弱部位增厚的功效是显著的。

随着LDL-C水平的下降，斑块的脂核缩小、纤维结缔组织成分增加、炎性降低、纤维帽增厚，说明斑块越来越稳定，相对应各种临床不良事件的发生率也是必然下降。

LDL-C水平降得更低患者受益更多

年11月7日在美国心脏学会上，随着人们期待9年的IMPPOVE-IT研究的重磅推出，人们对降低LDL-C策略“thelower,thebetter”,以及非他汀药物依折麦布应用的效果及安全性有了全新的看法。

IMPPOVE-IT研究纳入受试者例，其基线LDL-C水平＜mg/dl（未用降脂药物者）或小于mg/dl（已接受他汀治疗者）。随机将其分至辛伐他汀40mg组或依折麦布10mg+辛伐他汀40mg组，治疗过程中，若连续两次LDL-C＞79mg/dl，则将辛伐他汀加倍至80mg，平均随访长达6年。

结果显示，单药治疗组加倍剂量者达27%，联合治疗组仅6%。相比单药治疗，联合治疗组显著将LDL-C水平将的更低，降幅达23%（53.7mg/dlvs69.5mg/dl）；联合治疗组心脑血管时间风险显著降低6.4%，其中，心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡合并心肌梗死及卒中联合终点事件的相对危险分别降低13%、21%以及10%。此外，在长达6年的研究期间，两组患者肝脏、骨骼肌损伤以及癌症发病风险均相当，表明依折麦布联合他汀治疗安全性良好。此外，在IMPPOVE-IT另一个亚组研究中，将患者分成四组，6%的患者降到30mg/dl下，31%降到30-50mg/dl，36%降到50-70mg/dl，26%降到70mg/dl以下。结果发现，降到50mg/dl以下的那37%的患者校正多因素后仍10%相对风险的下降，并且具有统计学意义。该亚组试验说明，患者LDL-C水平降到50mg/dl以下患者受益更多。

FOURIER研究结果也进一步证实“胆固醇理论”：即不管用何种手段降低胆固醇，都可以带来心血管获益，推动“胆固醇理论”进一步升华为“胆固醇定律”。研究表明LDL-C低至30mg/dL仍有一致的事件下降，提示我们极高危人群可以从更加严格的强化降脂中获益，并且FOURIER研究中LDL-C水平最低降至19mg/dl，在长期随访过程中未见安全性差异。

总之，强化降脂可以逆转斑块进展也可以改善斑块的稳定性如果把LDL-C水平降得更低，斑块稳定性会更好，各种临床事件发生率降得也更低。他汀毫无疑问是基石药物，但即使强化他汀治疗仍然存在较高的剩留风险，因此需要其他降低LDL-C的药物如胆固醇吸收抑制剂依折麦布能够与他汀联合，发挥协同作用，进一步实现强化降脂的理念，真正最大限度地减少心脑血管事件。考虑到中国人群对于他汀的耐受情况，年版更新的中国血脂指南也积极推荐了中等强度他汀联合依折麦布这种联合的强化降脂方案，这也是更适合中国人的强化降脂策略，轻松达到50%的降幅，且安全性良好。

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