研究他汀类药物治疗未破裂颅内动脉瘤

他汀类药物治疗未破裂颅内动脉瘤的研究进展

基金项目:国家重点研发计划项目(YFC);中国脑血管病杂志,(05);作者:翟晓东于嘉兴马永杰毛明利张鸿祺作者单位:医院神经外科,北京,;神外前沿转载自医脉通网站,转载已获授权

颅内动脉瘤是颅内动脉壁的一种病理性膨胀,主要发生于颅内动脉分叉部位。成人颅内动脉瘤的患病率为1%～5%,年破裂率为0～1%。在我国35～75岁的成年人中,未破裂颅内动脉瘤(unrupturedintracranialaneurysm,UIA)的总患病率高达7.0%。颅内动脉瘤破裂所致的蛛网膜下腔出血是非创伤性蛛网膜下腔出血最常见的原因,具有较高的致死率和致残率。

与颅内动脉瘤患病有关的危险因素较多，包括高血压病、吸烟、酗酒、性别、颅内动脉瘤家族史、肌纤维发育不良、颅内感染、颅脑外伤等。虽然显微外科手术和血管内介入治疗是目前颅内动脉瘤的主要治疗措施，但仍有少数患者因各种因素不宜进行手术或介入治疗。

同时，随着影像学技术的进步，临床上发现了部分自然破裂风险低于现阶段外科治疗风险的UIA患者，对临床工作提出了新的挑战。尽管颅内动脉瘤发生和发展的潜在机制尚未明确，但颅内动脉血管内皮细胞功能障碍和血管壁炎性反应在其发生与发展过程中起关键作用，提供了非侵入性药物干预的新靶点。他汀类药物具有限制颅内动脉瘤发生发展的作用，并可能有助于降低破裂风险。笔者将他汀类药物对UIA的干预机制、研究现状及其临床应用前景综述如下。

1.颅内动脉瘤的发生、发展及破裂

研究证实，颅内动脉瘤早期的病理生理学改变为颅内动脉内皮细胞损伤及功能障碍。内皮细胞可在血流冲击剪切力的作用下发生形态改变，使其间的紧密连接蛋白表达下降，间隙变宽，并且巨噬细胞可浸润局部动脉血管壁，发生炎性反应。在血流剪切力、激活的内皮细胞和炎性因子等共同作用下，血管平滑肌细胞的表型发生转变，由生理状态下的收缩型向促炎性表型和去分化合成表型转变，继续分泌大量的促炎性反应因子，加重炎性反应，加速动脉瘤的发展。胶原纤维是细胞外基质的重要组成部分，来源于巨噬细胞或血管平滑肌细胞的蛋白酶可致细胞外基质降解，同时在血管平滑肌细胞过度凋亡的情况下，胶原纤维合成减少，使动脉瘤壁逐渐变薄变脆，在血流的持续冲击下最终发生破裂出血。

2.他汀类药物对颅内动脉瘤的干预机制和结果

他汀类药物是临床常用的降低血清胆固醇、预防卒中和心血管疾病的药物，除上述作用外，还对血管壁具有抗炎作用。部分他汀类药物能有效抑制颅内动脉瘤的发展，并且该作用与其降低胆固醇的机制无关，使UIA的药物治疗成为可能。但有研究显示，他汀类药物对于颅内动脉瘤存在剂量依赖的“双向作用”，并且该现象在不同的他汀类型药物之间存在一定差异。常见的几种他汀类药物作用于颅内动脉瘤的机制和研究结果如下。

2.1辛伐他汀

Aoki等给予实验组动脉瘤大鼠喂养辛伐他汀25mg/(kg·d)后，与对照组(未喂养辛伐他汀)动脉瘤大鼠相比,其动脉瘤壁厚度明显增加[(0.83±0.17)μm比(0.57±0.24)μm,P＜0.01],动脉瘤明显变小[(42.7±15.5)μm比(71.2±24.5)μm,P＜0.01]。该研究认为,实验组剂量的辛伐他汀使瘤壁内单核细胞趋化蛋白1和血管细胞黏附分子1的表达降低,内皮型一氧化氮合酶的表达增加,并且巨噬细胞的浸润程度降低。

在定量聚合酶链反应和免疫组织化学的研究中显示，辛伐他汀可明显抑制与颅内动脉瘤进展相关的白细胞介素1、诱导型一氧化氮合酶、基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达上调。因此，辛伐他汀通过抑制动脉瘤壁的炎性反应从而抑制颅内动脉瘤的发生，对已形成的颅内动脉瘤的发展亦具有限制作用。然而，Tada等研究显示，低剂量辛伐他汀[5mg/(kg·d)]可使大鼠α肌动蛋白水平明显下调，增强颅内动脉血管壁的氧化应激反应，促进颅内动脉壁结构的破坏，使得实验组大鼠颅内动脉瘤的发生率明显升高。以上研究表明，辛伐他汀依据剂量不同对颅内动脉瘤呈现双向性作用。

2.2普伐他汀

Kimura等分别给予实验组动脉瘤大鼠不同剂量[50、mg/(kg·d)]普伐他汀后发现,普伐他汀可通过增强内皮型一氧化氮合酶活性等作用有效预防大鼠颅内动脉瘤的发生和发展(低剂量组:n=10,P=0.01;高剂量组:n=12,P=0.03)。Tada等进一步研究发现,低剂量[5mg/(kg·d)]普伐他汀可通过升高内皮型一氧化氮合酶水平等减少内皮细胞的损伤,从而抑制动脉瘤的发生;较高剂量[25、50mg/(kg·d)]普伐他汀反而促进动脉瘤生长,并且诱导动脉瘤破裂。因此,普伐他汀对于颅内动脉瘤同样具有双向作用,但其剂量相关的双向作用趋势尚有争议。

2.3阿托伐他汀

在体外实验中，阿托伐他汀通过抑制Rho激酶信号通路阻止血管紧张素Ⅱ诱导的人类冠状动脉内皮细胞破坏，从而通过降低内皮细胞间的通透性，抑制巨噬细胞浸润和动脉瘤形成。王德辉给予实验组动脉瘤大鼠阿托伐他汀后，外周循环血中内皮祖细胞的数量升高，动脉瘤壁炎性相关因子的表达水平降低，内皮型一氧化氮合酶的表达水平升高，提示阿托伐他汀可通过动员外周循环中的内皮祖细胞并降低动脉瘤壁炎性因子表达等多种作用对颅内动脉血管内皮细胞进行修复，同时改善血管重塑以延缓颅内动脉瘤的发展。

但在尉辉杰对大鼠动脉瘤的研究中,大剂量[10mg/(kg·d)]阿托伐他汀对促进血管修复具有优势(血管内皮生长因子,P＜0.01),但并未更好地抑制动脉瘤壁的炎性反应，反而增加了血管壁细胞的凋亡,促进了颅内动脉瘤的发展。而小剂量[3mg/(kg·d)]阿托伐他汀通过促进血管修复(血管内皮生长因子,P＜0.01)和抑制炎性反能够(核因子κB、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9,均P＜0.01)延缓大鼠颅内动脉瘤的发展。因此,阿托伐他汀对于颅内动脉瘤同样存在剂量依赖的双向作用。

2.4匹伐他汀

核因子κB是早期颅内动脉瘤形成的关键调节因子。Aoki等通过给实验组动脉瘤大鼠口服匹伐他汀4mg/(kg·d)后测量动脉瘤大小、内弹力层变化及动脉瘤壁厚度的变化，与对照组动脉瘤大鼠相比，实验组动脉瘤壁增厚[(0.78±0.15)μm比(0.46±0.21)μm,P=0.]。进一步研究提示，实验组动脉瘤壁核因子κB的活化被明显抑制，使单核细胞趋化蛋白1、血管细胞黏附分子1、白细胞介素1、诱导型一氧化氮合酶及基质金属蛋白酶9在动脉瘤壁中的表达出现下降。该研究表明，匹伐他汀通过抑制动脉瘤壁中核因子κB的活性对颅内动脉瘤的发展产生抑制作用。

3.临床研究

Marbacher等对他汀类药物与颅内动脉瘤形成风险进行了大样本（例颅内动脉瘤患者与例非颅内动脉瘤患者）单中心对照研究，无论使用亲水或亲脂性药物，还是短期(≤12个月)或长期(≥36个月)摄入他汀类药物，该类药物的使用与发生颅内动脉瘤无明显相关性(OR=1.08,95%CI:0.69～1.69,P=0.74)。该研究结果并不支持他汀类药物可能对预防颅内动脉瘤的发生有积极作用，但其未对他汀类药物与颅内动脉瘤发生的关系进行细化评价。由于患者数量的限制，他们未对剂量效应进行有效评估，也未进行他汀类药物与颅内动脉瘤破裂的相关性探讨。

Yoshimura等对日本15家医院的例患者进行了病例对照研究,调整混杂因素后,结果显示任何他汀类药物是颅内动脉瘤破裂的保护因素(OR=0.30,95%CI:0.14～0.66,P＜0.01),并且排除了其他降脂类药物与颅内动脉瘤破裂的相关性(P=0.79)。该研究为他汀类药物用以治疗UIA的可能性提供了相关证据，但不同种类他汀类药物的摄入剂量及用药时间等对在UIA治疗及蛛网膜下腔出血预防中的安全性及有效性，尚需进一步证实。

4.总结和展望

常见的几种他汀类药物对抑制颅内动脉瘤的发生发展可能具有积极作用，但种类及剂量的不同，其对颅内动脉瘤的作用机制和结果也不尽相同。低剂量辛伐他汀可诱导大鼠颅内动脉瘤的发生，高剂量作用下则抑制其发展和破裂;相反，低剂量阿托伐他汀可抑制大鼠颅内动脉瘤的发展，而在高剂量作用下则促进动脉瘤壁结构的退化。普伐他汀对大鼠颅内动脉瘤的作用同样存在剂量依赖的双向作用，但对其剂量依赖的作用趋势仍存在一定的争议。

匹伐他汀通过抑制核因子κB的活性而抑制动脉瘤的发展，但需进一步设计不同剂量的对比研究进行验证，也需进一步排除由于所用模型和干预方式的差异对实验结果产生的影响。

综上所述，他汀类药物为颅内动脉瘤提供了新的治疗手段及方向，在临床治疗中具有较大的应用前景。未来需要更加完善的基础和临床研究来揭示不同剂量和种类的他汀类药物对颅内动脉瘤的作用机制，同时进一步明确对治疗颅内动脉瘤有效的他汀类药物种类及其剂量的安全有效范围。