已知在全基因组范围内，4q32.1染色体位点与冠状动脉疾病的发病风险密切相关。该位点包含了GUCY1A3，编译可溶性鸟苷酰环化酶（sGC）的α1亚基，sGC是nitricoxide/cGMP信号通路的关键酶。该区域常见变异与冠状动脉发病风险之间联系机制目前尚不清楚。研究人员分别通过定量聚合酶链式反应和免疫印迹法分析基因表达和蛋白质表达。硅片分析坚定了假定的等位基因特异转录因子，并通过等位基因特异性抗体沉淀染色质组分定量分析进行验证。使用报告基因试验分析首要风险变化区域的调控特性。为了评价锌指E盒结合同源框1转录因子（ZEB1）的作用，进行了siRNA-介导的基因敲除和基因过量表达实验。使用血小板聚集分析和血管平滑肌细胞迁移测定分析GUCY1A3基因型和细胞表现型之间的关系。结果心事，首要（rs）风险变异的纯合子个体中，全血GUCY1A3的mRNA水平明显降低。同样，报告基因分析显示，构建此等位基因的GUCY1A3的启动子活性显著降低。硅片分析定位了DNaseⅠ超敏感位点为rs，并预测其与转录因子ZEB1结合而非无风险等位基因，实验中也证实了这点。敲除ZEB1导致无风险等位基因启动子的活性大大降低，内源性GUCY1A3的表达也显著降低。对血小板纯合子无风险等位基因携带者的间接体内研究显示，与纯合子的风险等位基因携带者相比，通过一氧化氮供体硝普钠和磷酸二酯酶5抑制剂西地那非，ADP诱导的血小板聚集抑制作用得到增强。此外，sGC的药物刺激仅导致了血管平滑肌细胞纯合子的无风险等位基因迁移减少。在杂种小鼠多样性小组中，GUCY1A3的高水平表达与主动脉粥样硬化的减少有关。总之，该研究结果表明，rs位于内含子内，调节GUCY1A3启动子的活性。转录因子ZEB1优先与无风险等位基因结合，导致GUCY1A3表达水平及sGC的水平升高，sGC的活性也在刺激后升高。最后，人和鼠的数据均表明，增强sGC的表达可降低动脉粥样硬化的发生风险。来源：ThorstenKessler,JanaWobst,etal.,FunctionalCharacterizationoftheGUCY1A3CoronaryArteryDiseaseRiskLocus.Circulation.;:-.
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