综述肢端肥大症关于治疗和长期并存疾病

《EndocrinologyandMetabolismClinicalNorthAmerica》杂志年9月[Sep;49(3):-.]刊载巴西的LeandroKasuki,XimeneAntunes,ElisaBaranskiLamback,M?nicaRGadelha撰写的综述《肢端肥大症：关于治疗和长期并存疾病的。Acromegaly:UpdateonManagementandLong-TermMorbidities》（doi:10./j.ecl..05..）肢端肥大症是一种全身性疾病，如果不适当治疗，并发症发生率高，死亡率高。在过去的几十年里，在其治疗和对其合并症的认识方面取得了很大的进步。我们提供最新的肢端肥大症治疗建议。我们也解决长期并存病症强调在最近的研究进展系列中疾病表现的改变,以减少心血管疾病的严重程度和增加对并发症的认识，如主要表现为椎体骨折的骨骼性疾病,和死亡的主要原因(从心血管疾病到在最近研究系列中的癌症)的变化。要点●手术是大多数患者的一线治疗，但约50%的患者需要辅助药物治疗，保留放射治疗针对手术和药物治疗有耐药抵抗性的进袭性肿瘤。●心脑血管疾病、代谢异常、呼吸系统疾病和骨关节病是肢端肥大症患者常见的长期并存的疾病。●生长激素和胰岛素样生长因子I的正常化可以改善肢端肥大症患者的心血管、呼吸、代谢系统的并存疾病。介绍肢端肥大症是一种全身性疾病，是过量的生长激素(GH)和胰岛素样生长因子I(IGF-I)的结果，并与长期并存病有关。在过去的几十年里，肢端肥大症的治疗和对其并存疾病的认识有了显著的发展，本文对其进行综述。治疗进展肢端肥大症的治疗应该在多学科的转诊中心进行。治疗的目标是使生长激素和IGF-I正常化，控制肿瘤肿块，保持垂体功能，从而使死亡率正常化。有些仪器可以帮助监测治疗，也可以用来评估疾病状态。目前有三种治疗方式:手术、药物治疗和放射治疗。手术手术是大多数患者的主要治疗手段，但肿瘤无法切除(几乎全部肿瘤位于海绵窦内)、拒绝手术或手术风险高的患者除外。由经验丰富的神经外科医生进行的经蝶窦手术在大约50%的患者中是安全的，并能导致疾病缓解(定义为正常年龄匹配的IGF-I和口服葡萄糖耐量试验中随机性GH1.0μg/L或GH谷值（nadir）0.4)。虽然内镜手术可以更好地对鞍区可视化，但到目前为止还没有确切的数据显示其优于显微入路，手术治疗的主要决定因素是神经外科医生的经验和海绵窦的侵袭。药物治疗第一代生长抑素受体配体(SRLs)奥曲肽（octreotide）和兰瑞肽（lanreotide）被认为是未能手术治愈或不考虑手术的患者的一线药物治疗。它们主要通过与生长抑素受体亚型2(SST2)相互作用而起作用。生物化学控制由随机GH1.0μg/L和按年龄标准正常的IGF-I来确定，能大约在30%的患者中观察到。部分抵抗性可以表现为GH和/或IGF-I有超过50%的大幅降低，而不能达到生化控制。耐药患者有三种药物可供选择，应根据对肿瘤的担忧、糖代谢、患者偏好、药物可获得性、肿瘤表型、是否存在并存疾病、是否出现头痛、以及GH和IGF-I等因素进行选择。最新的指南建议对第一代SRL耐药的肢端肥大症患者选择下一种药物时应考虑3个方面:GH和IGF-I、肿瘤残留和葡萄糖状态(图1)。卡麦角林（Cabergoline，CAB)是一种多巴胺激动剂，可与多巴胺2型受体(DR2)结合，可用于单药治疗或与SRL或培维索孟(pegvisomant,PEG)联合使用。关于卡麦角林治疗的更多细节将在这个问题的一个特定的手稿中提供。帕瑞肽（Pasireotide）由于对SST3和SST5的高亲和力，是一种不同于奥曲肽和兰瑞肽的第二代生长抑素受体配体（SRL）。两个大型前瞻性随机研究表明帕瑞肽的疗效高于第一代SRL。第一项研究包括例未接受过药物治疗（drug-naive）患者被随机分配接受奥曲肽长效释放剂(OCT-LAR)或帕瑞肽长效释放及（pasireotide-LAR）治疗。19%接受OCT-LAR治疗的患者和31%的接受pasireotide-LAR治疗的患者的疾病得到了控制(p=)。第二项研究(PAOLA)纳入了对第一代SRL治疗耐药的患者(n=)，他们被随机分配继续使用OCT-LAR(30mg)或lanreotideautogel(mg)或改为pasireotide-LAR40或60mg。治疗24周后，20%使用pasireotide-LAR60mg的患者疾病得到了控制。此外，使用pasireotide-LAR40mg和60mg的患者肿瘤体积分别减少了19%和11%，而第一代SRL组仅减少了2%。帕瑞肽（Pasireotide）呈现出类似第一代SRL的安全性,伴有葡萄糖代谢的异常,观察到与OCT-LAR相比有较高的高血糖症的发生率和严重程度(在PAOLA研究中67%相比30%),更常见于在以前有空腹血糖异常的患者的治疗中。培维索孟（Pegvisomant）是一种生长激素受体拮抗剂，能与生长激素受体结合而不激活细胞内通路。因此，它在生长激素细胞腺瘤中不起作用，但对肢端肥大症的IGF-I有较高的控制率。培维索孟可用于单药治疗或与SRL或CAB联合治疗。在最近发表的包括例患者的最大药物数据库(Acrostudy)中，10年治疗期后73%的患者疾病得到控制。培维索孟通常耐受性良好，最常见的副作用是局部注射反应(疼痛、脂肪增生lipohypertrophy[3.1%])和肝脏酶的升高(3%的患者)。在6.8%的患者中观察到肿瘤尺寸的增加，说明药物治疗对肿瘤大小没有影响。与对葡萄糖代谢有中性的(第一代SRL)或有害的(帕瑞肽)作用的SRLs相反，培维索孟起有益的作用。考虑到前面所述的所有选择，在不久的将来，肢端肥大症治疗将向精准药物转变，生物标志物将指导在正确的时间为正确的患者选择正确的药物。

药物治疗选项

部分性耐药

完全耐药

GH和IGF-1低

高GH和/或IGF-1；

葡萄糖水平异常

无对肿瘤的担忧，

葡萄糖水平异常

有对肿瘤的担忧

卡麦角林

培维索孟

帕瑞肽

图1。对第一代SRL耐药的患者的药物应用方法。放射治疗放射治疗是目前的三线选项，适用于那些经手术和药物治疗后仍有肿瘤生长的患者。放射治疗有中长期反应。放射治疗10年后，肿瘤控制率范围为93%至%，生化控制率范围为47%至86%。主要不良反应是垂体激素缺乏的发生，放射治疗10年后有44%至80%的患者发生垂体激素缺乏。其他不良反应包括颅神经功能障碍、脑坏死、脑血管意外和继发脑肿瘤。借助现代立体定向技术，并发症的发生率较低，但随访研究时间不够长，不能保证发生率较低。长期疾病的最新进展心脑血管疾病心血管疾病是肢端肥大症最常见的并存疾病之一。大部分生长激素对心脏的作用是由IGF-I介导的。心血管疾病以前被认为是主要的死亡原因，但最近的一系列事件表明，其严重性已发生变化，不再是主要死亡原因。根据心脏MRI(CMRI)和超声检查,分别有70%和80%的患者报告有左心室肥大（Leftventricularhypertrophy）。在CMRI上约有14%的患者有心肌纤维化（Leftventricularhypertrophy）。此外，根据超声检查，高达60%的患者有舒张功能障碍，但通常是轻微的，没有临床不利的结果（withnoclinicalrepercussion）。进展出现收缩功能障碍是不常见的，只有不到3%的患者存在收缩功能障碍。动脉性高血压(AH)是最常见的并发症之一，存在于疾病的早期。使用24小时动态血压监测(ABPM)，其频率从17%到23%不等，如果仅使用临床测量，则会被高估(频率为32%到42%)。其病理生理学尚未完全阐明，但似乎是由肾内钠和水潴留引起的细胞外液容量扩大、外周血管阻力增加和睡眠呼吸暂停综合征(SAS)引起。肢端肥大症与瓣膜疾病有关，其频率似乎增加了。31%的活动性肢端肥大症患者、18%得到控制的肢端肥大症患者和7%对照组患者有轻到中度主动脉返流。(26%的活动性肢端肥大症患者和7%的对照组患者出现)轻度二尖瓣返流，也呈现增加。值得注意的是，在一项随访2年的前瞻性研究中，二尖瓣返流的进展与生长激素和IGF-I超量有关。其他心血管异常在肢端肥大症患者中似乎没有增加。在24小时动态心电图监测的活动性疾病患者中，没有出现明显的或持续的心律失常。通过评估冠状动脉钙含量和观察两组有相似的Framingham评分，肢端肥大症患者的冠心病似乎也没有比对照组增加。与健康人群相比，肢端肥大症患者的心肌梗死发生率相似。此外，脑血管疾病似乎继发于动脉性高血压（AH），而不是肢端肥大症本身。在最近的一项研究中，患肢端肥大症的患者卒中的情况与健康人群相似。然而，与对照组相比，卒中患者中动脉性高血压（AH）的患病率较高。随着卒中发生率的增加，接受放疗的患者的情况发生变化。根据目前的指南，建议所有肢端肥大症患者在诊断时进行超声检查和血压测量。对于动脉性高血压（AH）患者，24小时的动态血压监测（ABPM）可能是适当的。临床检查发现心律异常的患者应考虑进行心电图检查。呼吸系统疾病肢端肥大症与睡眠呼吸暂停综合征（SAS）、呼吸功能不全有关。生长激素（GH）/IGF-I超量导致颅面部和上呼吸道的解剖改变，并与睡眠呼吸暂停综合征(SAS)相关。在肢端肥大症患者中，睡眠呼吸暂停综合征(SAS)的发生率(14%-26%)比一般人群的(5%-10%)高，但由于多导睡眠检查筛查水平较低，可能被低估。在活动性肢端肥大症中，有超过70%的患者有此症状。肢端肥大症治疗可改善睡眠呼吸暂停综合征(SAS)，但生化控制不能预测完全逆转。前瞻性研究表明，40%得到控制的肢端肥大症患者有持续的睡眠呼吸暂停综合征(SAS)。推荐在诊断时对所有肢端肥大症患者进行睡眠呼吸暂停综合征(SAS)评估，这方面的金标准是多导睡眠检查（polysomnography）。骨GH和IGF-I在骨代谢中起重要作用，调节骨的形成和骨的重吸收。在肢端肥大症中，GH和IGF-I超量会增加骨更新（turnover），导致骨骼脆弱（skeletonfragility）和椎体骨折(VFs)。据报道，在肢端肥大症患者中，放射影像学上的椎体骨折（VFs）的患病率高达60%，远高于一般人群的患病率(14%)。它的发生与骨密度(BMD)无关，尤其是在胸椎，且在诊断后早期发生。并存的情况也会增加椎体骨折（VFs）的风险(Box1)。

Box1肢端肥大患者椎体骨折的高危情况

糖尿病

维生素缺乏症D

甲状旁腺功能亢进（多发内分泌肿瘤1型患者）

性腺功能减退

糖皮质激素超量替代

通过双能x线吸收测量法（absorptiometry）测量骨密度（BMD）是目前用于评估普通人群骨骼脆弱性的基础方法。然而，在肢端肥大症中，由于肢端肥大症引起骨微结构的特异性改变以及在该人群中缺乏诊断验证，其解释存在一些问题。此外，一些研究表明，骨折风险的增加与骨密度（BMD）无关。疾病持续时间长和生化活性疾病也是损害肢端肥大症骨骼健康的附加因素。即使实现了生化控制，椎体骨折（VFs）的风险仍然很高。在2到3年的时间里，即使获得了生化控制，仍观察到多达25%的患者有椎体骨折的进展。对于肢端肥大症患者，目前尚无抗骨质疏松药物的疗效数据，也没有具体的治疗建议。目前的指南建议对所有患者进行骨质疏松的危险因素筛查和影像学检查，而不考虑疾病状况。建议在诊断时进行放射影像学检查或椎体骨折评估，根据骨质疏松症的危险因素、脊柱后凸（kyphosis）和存在的症状，每2-3年重复一次影像检查。关节病肢端肥大症(AA)是一种常见的情况，观察到50%-70%的患者，频率是一般人群的两倍。肩关节、膝关节和髋关节是最常见的受累关节，疼痛是最突出的症状。肢端肥大症的治疗可以部分逆转软骨肥大（cartilagehypertrophy）和关节增厚（jointthickening）等结构改变。在接受生长抑素受体配体(SRL)治疗1年的患者中，分别有60%%肩关节和90膝关节的关节增厚正常化。目前对肢端肥大症关节炎（AA）的治疗建议与原发性骨关节炎(OA)的类似，包括镇痛（analgesia）和改善活动能力。代谢紊乱葡萄糖糖代谢异常是胰岛素抵抗(IR)的结果，导致高血糖症，虽然增加胰岛素分泌也是生长激素超量的后果。GH和IGF-I对葡萄糖代谢的作用不同，如图2.1所示。文献中糖尿病(DM)的患病率各不相同。在大型多中心研究系列中，这个比率约为30%。有几个因素与糖代谢异常有关，如年龄较大、糖尿病阳性家族史、较高的生长激素（GH）和IGF-I以及疾病持续时间。糖尿病的严重程度因遗传易感性（geneticpredisposition）而异，但大多数患者的病情较轻，通常通过单独饮食或联合使用二甲双胍来控制血糖。在不同的治疗方式中，肢端肥大症治疗对糖代谢的影响有所不同，在这篇综述中已经讨论过。目前建议在诊断时和每年对活动性疾病测量血糖(空腹血糖和糖化血红蛋白)。疾病得到控制的患者没有明确的筛查时间表，但应取决于年龄、体重、其他合并症和治疗类型。使用帕瑞肽的患者应遵循特定的建议。脂质

抑制脂蛋白脂肪酶活性

升高游离脂肪酸

降低葡萄糖摄取

升高脂肪因子表达

炎症性状态

胰岛素诱导损害

信号通路

胰岛素抵抗

刺激脂蛋白脂肪酶活性

降低游离脂肪酸

升高葡萄糖摄取

IGF-1

图2.GH和IGF-I对糖脂代谢的平衡作用。LLP：脂蛋白脂肪酶。如前所述(见图2)，GH诱导血清游离脂肪酸(FFA)的增加。这种作用与IR结合会增加甘油三酯(TG)的生成，降低高密度脂蛋白(HDL)。相反，IGF-I减少脂肪生成，增加游离脂肪酸(FFA)进入肝细胞和脂肪组织。高甘油三酯血症和高密度脂蛋白(HDL)降低是脂质代谢的主要异常。根据不同的研究系列，研究中高脂血症的患病率在从13%到51%不等。不同的肢端肥大症治疗方式对改善高密度脂蛋白(HDL)和高密度脂蛋白(HDL)的效果相似。癌症最近的研究表明，肿瘤形成（neoplasia）是目前肢端肥大症患者死亡的主要原因；然而，肢端肥大症和癌症风险之间的直接联系仍然存在争议。在过去的几十年里，肢端肥大症的较好治疗和并存疾病的较好控制提高了预期寿命。由于患癌症的风险是依赖于年龄的，所以尚不清楚这仅仅是治疗改善的结果，还是肢端肥大症与癌症存在直接关系。最近研究的冲突结果可以说明这一争议:在丹麦的一项全国性研究(n=)中，癌症发病率仅略高于全国发病率，而癌症特异性死亡率并不高。另一方面，最近一项关于肢端肥大症癌症患病率和发病率的综述(包括17个已发表的系列)显示，癌症患病率明显高于全球人口(分别为10.8%和0.59%)。研究和对照人群的异质性和不同的研究方法可以部分解释不同的结果。在所有类型的肿瘤中，在文献中有更多的数据表明，肢端肥大症患者中有较高的患结肠癌的风险。结肠息肉病风险增加是明确的。结肠息肉的患病率为27%至55%。结肠癌的发病率为一般人群的2.6倍。目前的指南建议在诊断时至少进行一次结肠镜检查以筛查结肠癌，并根据初次结肠镜检查的结果和疾病活动情况进行重复检查。甲状腺结节性疾病是由于生长激素和IGF-I对甲状腺细胞的增殖作用而增加的。在超声研究中，结节性甲状腺肿的患病率高达75%，但对于肢端肥大症是否存在较高的甲状腺恶性肿瘤风险仍存在争议。目前，建议一般人群只在可触及甲状腺结节时才行超声检查。关于其他癌症，没有确凿的数据表明风险会增加，筛查应遵循对一般人群的建议。总结在过去几十年，肢端肥大症的治疗已经有了相当大的进展，对其长期疾病的认识也有了很大的进展。适当的疾病控制不仅可以使死亡率正常化，而且还可以降低与疾病相关的相当高的并发症发生率。伽玛刀张南大夫

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