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川崎病冠状动脉病变的临床处理建议
中华儿科杂志
中华医学会
川崎病于年由日本TomosakiKawasaki医生首次报道，目前已成为儿童时期最常见的获得性心血管疾病的病因之一。川崎病急性期的诊断和治疗方案已经比较成熟。通过正规治疗，冠状动脉病变的发生率可明显降低，但关于川崎病冠状动脉病变的诊断、治疗及长期管理仍是一个亟待解决的问题。
为了规范川崎病冠状动脉病变的临床诊断和处理流程，自年以来，中华医学会儿科学分会心血管学组、免疫学组以及《中华儿科杂志》编委会相关专业专家经过多次讨论，参考国外关于川崎病冠状动脉病变诊断、治疗和长期管理指南，结合最新研究进展及国内实际情况，提出本建议。
一、川崎病冠状动脉病变的定义、程度和转归
1．川崎病冠状动脉病变的定义：川崎病冠状动脉病变是指冠状动脉炎症性改变，可导致其解剖形态异常，包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄和闭塞等。
冠状动脉扩张性病变的诊断标准为：
(l)小于5岁儿童冠状动脉主干直径3mm，5岁及5岁以上儿童4mm；
或(2)冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大（≥1.5倍）；
或(3)冠状动脉内径Z值≥2.O。
扩张的冠状动脉内有血栓形成或内膜增厚，可产生狭窄甚至闭塞。根据超声心动图和选择性冠状动脉造影或其他检查方法，川崎病冠状动脉扩张性病变的程度分为3型：（表1）。其中，小型冠状动脉瘤也称为冠状动脉扩张(ectasia)。
表1川崎病冠状动脉瘤的大小分型（略）
2．川崎病冠状动脉病变临床分级：根据冠状动脉病变是否发生解剖形态异常及其严重程度，对川崎病冠状动脉病变进行分级（表2）。
表2川崎病冠状动脉病变严重程度临床分级（略）
3，川崎病冠状动脉病变的转归：
(l)冠状动脉瘤缩小或消退：急性期形成的冠状动脉瘤，尤其是小和中型冠状动脉瘤，许多在恢复期及以后有缩小趋势，可在1-2年内消退。
(2)冠状动脉瘤闭塞：中型或巨大冠状动脉瘤发生不久即可出现血栓性闭塞，三分之二的患儿仅通过冠状动脉造影发现，临床无症状，但部分患儿可发生猝死。
(3)闭塞后再通(recanalization)：闭塞后新血管再生所致，90%发生在右冠状动脉。这部分患儿可无临床症状，但往往在冠状动脉造影中可发现存在丰富的侧支血管。
(4)局部狭窄：冠状动脉瘤入口和出口处内膜增厚或疤痕形成所致，多见于左冠状动脉，尤其是左前降支的近端。
二、川崎病冠状动脉病变及其引起的心肌损伤的相关检查
1．血生化检测：心肌梗死的相关血生化指标：目前尚无儿童心肌梗死的血生化指标参考值，仅参考成人标准。主要包括肌酸激酶小肌同工酶(CK-MB)及肌钙蛋白T/I，可快速检测、快速诊断，但发病6h内阳性率较低，常需8-12h时重复。其他一些早期快速诊断指标如肌红蛋白及心肌脂肪酸结合蛋白在发病1-2h即可检测到，但特异性相对较低。
2．心电图：包括常规心电图、运动平板试验及24h动态心电图(Holter)：可见到与缺血或梗死部位相对应的ST-T改变及异常Q波。运动平板试验需4岁以上儿童才能完成，有助于发现心肌缺血。如果患儿有胸部疼痛、不适或心悸等，可选择24hHolter。
3．胸部X线检查：可见到心肌缺血或瓣膜病变而导致的心影扩大。如果胸片上见到冠状动脉瘤的钙化影，提示已形成巨大冠状动脉瘤或冠状动脉狭窄，须做多层螺旋CT或磁共振或冠状动脉造影。
4.超声心动图：(1)常规超声心动图：是最常用的检查方法，可以观察到冠状动脉瘤以及瘤内血栓形成，同时可评估心肌及瓣膜损害、心功能状态并观察动态变化。三维超声对右冠状动脉和回旋支的诊断意义较大，并可观察冠状动脉瘤的腔内血栓。还可应用组织多普勒评估心肌损伤，包括节段运动异常。(2)负荷超声心动图：包括运动负荷和药物负荷，可实时监测运动或用药时左室壁运动。多巴酚丁胺负荷超声心动图对检测冠状动脉狭窄及评估心肌节段运动异常具有重要意义。
5．血管内超声：血管内超声可评估内膜增生的严重程度、是否存在血栓或钙化及管腔狭窄的严重程度，其敏感度优于心导管检查和冠状动脉造影。
6．核素心肌显像：单光子发射计算机断层扫描可观察冠状动脉病变引起的心肌缺血或灌注不足。
7．多排螺旋CT(MDCT)及磁共振冠状动脉造影(MRCA)：应用这两项技术进行的冠状动脉造影越来越多。MDCT获得的冠状动脉图像相对清晰，但有一定程度的X线暴露。建议应用64排以上的MDCT，X线暴露相对较小。MRCA检查所需时间较长，尤其婴儿和年幼儿童对镇静要求较高，图像获取技术难度较大，对狭窄检测的阳性率亦比MDCT低，但对钙化引起的局限性狭窄效果较好．
8．心导管检查和冠状动脉造影：(1)确定冠状动脉病变程度及临床随访：目前心导管检查和冠状动脉造影仍然为诊断冠状动脉病变的金标准。对巨大冠状动脉瘤或中型冠状动脉瘤但累及1支以上冠状动脉患儿，建议于恢复早期首次行冠状动脉造影，详细评估冠状动脉病变的形态和程度，确定治疗和随访方案。以后的随访，可根据情况行MDCT或MRCA检查，必要时再行冠状动脉造影。如果在随访过程中有心肌缺血的证据，建议行冠状动脉造影检查，以确定是否有血栓形成或局限性狭窄。(2)经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉搭桥手术(CABC)前后：术前决定手术指征，术后判断手术效果并进行随访。(3)冠状动脉内溶栓：中型或巨大冠状动脉瘤患儿超声心动图检查发现瘤内血栓，且临床有急性栓塞的证据并且栓塞发生在12h以内，可通过导管溶栓并造影，但这方面的经验及报道有限。
三、川崎病冠状动脉病变的治疗
（一）药物治疗
内膜增生或血栓性闭塞导致的缺血性心脏病是川崎病冠状动脉病变远期死亡的主要原因。
本病的治疗原则：预防和抑制血栓形成；增加冠状动脉血流；预防或解除冠状动脉痉挛；降低心脏工作负担。
1．抗血小板药物（表3）：血小板计数在川崎病急性期可出现轻度降低，但恢复期升高，这种血小板高聚集性状态持续至少3个月，偶尔持续1年，因此，对即使没有冠状动脉病变解剖形态异常的患儿也建议应用小剂量抗血小板药物3个月。对有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成者，应持续服用小剂量抗血小板药物以预防缺血性心脏病及血小板激活引起的血栓形成。
表3抗血小板药物的使用方法和注意事项（略）
2．抗凝药（表4）：抗凝药应用的指征为出现以下1项者：有巨大冠状动脉瘤形成、有急性心肌梗死发作病史或冠状功脉急剧扩张并血栓样回声者。对冠状动脉瘤内有血栓的患儿建议应用华法林或肝素治疗；对于巨大冠状动脉瘤患儿建议联合应用抗血小板药物和抗凝剂以预防血栓性梗阻。对药物剂量的调节需参考是否有出血倾向的可能性进行。儿童的个体差异很大。
表4溶栓药的使用方法和注意事项
药物
用药途径
剂量
备注
尿激酶
静脉注射
单剂：U/kg，10min以上持续输注：U/(kg．h)
链激酶
静脉注射单剂：-U/kg．30min以上持续输注：-U/(kg．h)
出血发生率低，但在既往6个月内有链球菌咽炎患儿谨防过敏并发症
组织型纤溶酶原激活剂
静脉注射
单剂：1.25mg/kg持续输注：0.1~0.5mg／(kg.h)x6h，然后重新评估
冠状动脉畅通率高于链激酶
(1)华法林：0.05-0.12mg/(kg．d)，1次；3-7d起效；剂量调整期间每周测国际标准化比率，稳定后每1-2个月测1次。不良反应为出血。注意事项：调整国际标准化比率至1.5-2.5；如有出血应用VitK1中和。降低华法林药效的因素：巴比妥盐、激素、利福平、波生坦及富含VitK的食物，如豆、菠菜、绿色蔬菜、绿藻和绿色饮料；提高华法林药效的因素：水合氯醛、非甾体类消炎药、胺碘酮、他汀类、抗肿瘤、抗生素、抗真菌药、波立维。
(2)低分子肝素：年龄12个月：治疗：3mg/(kg．d)，分2次；预防：1.5mg/(kg-d)，分2次。年龄12个月：治疗：2mg/(kg．d)，分2次；预防：1mg/(kg-d)，分2次。需皮下注射，2次/d，但起效快，用于住院患儿治疗血栓形成，长期预防需停药前3d加华法林口服。不良反应为出血。注意事项：调整抗因子Xa水平至0.5-1.0U/ml。
3．溶栓治疗：川崎病患儿发生急性冠状动脉阻塞需行溶栓治疗，建议在急性心肌梗死发生的12h内尽早用药，超过12h溶栓意义不大。治疗目的为使阻塞冠状动脉再通、挽救梗死心肌、提高生存率，个例报道药物溶栓的再通率为70%-80%．结合冠状动脉内溶栓再通率增加10%左右。在这方面儿科经验有限，可尝试溶栓，但霈谨慎。可选择药物见表4。
4．其他：可选择性应用钙通道阻滞剂、B受体阻滞剂及硝酸酯类药物扩张冠状动脉和抗心绞痛；对于心肌梗死后左室功能降低(EF≤40)的患儿，给予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可降低死亡率，并减少心脏病事件发生频率。
（二）非药物治疗部分川崎病冠状动脉病变患儿可发生缺血性心脏病。对药物治疗不能改善缺血表现者需采取非药物治疗，包括PCI及CABC。
1．PCI：适应证：有明显缺血症状、体征，或各种负荷试验有缺血表现，或者虽无缺血表现，但冠状动脉重度狭窄(≥75%)，有进展成严重冠状动脉缺血性疾病可能的患儿。禁忌证：多发性冠状动脉病变，或对侧冠状动脉有显著狭窄或闭塞，或冠状动脉开口部位病变，或冠状动脉长段病变。PCI技术包括：血管内溶栓、冠状动脉球囊成形术、冠状动脉内支架植入术和旋磨消融术。PCI术后3-6个月需行冠状动脉造影评估治疗效果，且必须继续抗血栓和抗血小板治疗。目前其术后再狭窄率、远期效果的数据均有限。
2．冠状动脉移植手术：如果冠状动脉造影出现以下任何一种情况均应考虑手术治疗，但须具备的前提包括：负荷影像学检查显示心肌缺血可逆；通过移植血管灌注的心肌仍然具有活力；拟搭桥的血管远端没有显著病变。(1)冠状动脉造影发现：左冠状动脉主干或多支冠状动脉或左前降支远段出现严重闭塞性病变；侧支血管处于危险状态。（2)已经发生过心肌梗死，而且有再发生的可能性，即使只是单独右冠状动脉系统病变亦需考虑手术；闭塞性冠状动脉再通或有侧支形成，一旦发现有严重心肌缺血，应考虑手术。(3)节段性左室收缩功能不良患儿可以施行CABG手术，但最好左室功能良好。严重、弥漫性左室收缩功能不良患儿需全面衡量、仔细决定，有的可能需要心脏移植。冠状动脉移植手术比较稳定的年龄为学龄期或以上，对幼儿施行手术要慎重考虑，最好药物维持到学龄期且运动水平有所提高时再手术。但对严重病例也可在婴幼儿期选择手术治疗。日本资料显示，移植血管的10年通畅率可达90%以上，术后生活质量明显提高。
四、川崎病冠状动脉病变的随访所有川崎病患儿均应终生注意导致动脉粥样硬化的危险因素，如肥胖、高脂血症、吸烟等。更为重要的是，应当根据不同状况制定随访计划．以便正确评价其心脏状态、给予及时有效的处理，改善预后，推荐方案见表5。
表5根据冠状动脉病变严重程度分级的随访建议
冠状动脉病变分级
药物治疗
随访时间
随访内容
运动指导
I级、Ⅱ级
病程3个月后停阿司匹林
临床随访5年。随访时间为病程30d、60d、6个月、1年和5年
超声心动图、静息12导心电图；必要时胸片；最后一次随访建议做运动心电图
限制活动6-8周
Ⅲ级
小剂量阿司匹林至少持续到动脉瘤消退；中型动脉瘤需加用另一种抗血小板药物
终身随访。随访时间为病程30d、60d、6个月、1年；之后每年进行随访，并给予心血管风险评估和指导；大于10岁患儿每两年行负荷试验或心肌灌注显像
超声心动图、静息12导心电图，必要时胸片及MDCT；根据情况选择Holter、负荷试验或心肌灌注显像；如无创性检查提示心肌缺血，可行冠状动脉造影
11岁患儿，限制活动6-8周；11-20岁患者，依据每2年的负荷试验或心肌灌注显像指导运动；对服用抗血小板药物的患儿避免冲撞性运动
Ⅳ级
长期服小剂量阿司匹林联合华法林或低分子肝素
终身随访。随访时间为病程30d、60d、6个月、1年；之后每6个月随访并给予心血管风险评估和指导；每年行负荷试验或心肌灌注显像检查；对育龄期女性，建议生殖指导
①静息12导心电图、超声心动图、胸片、Holter，各种负荷试验、心肌灌注显像；可选择性进行正电子发射断层成像或MRI辅助判断心肌缺血和心功能情况。②病程6-12个月或更早（急性期后）可进行初次冠状动脉造影；以后根据情况可选择MDCT和MRCA；如非侵人性检查、临床或实验室检查提示心肌缺血，可重复进行冠状动脉造影。③某些情况下如不典型心绞痛，不能做负荷试验等，可选择性重复冠状动脉造影
避免竞争性或冲撞性运动；依据每年的负荷试验或心肌灌注评估来推荐其体力活动
Va级
小剂量阿司匹林联合华法林或低分子肝素；为预防缺血性发作和心功能不全，可同时应用B受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等
同Ⅳ级
同Ⅳ级
同Ⅳ级
Vb级
药物治疗同Va；根据治疗指征选择旁路移植或导管介入等治疗措施
同Ⅳ级，但随访计划因人而定，根据病情在不同随访时间选择各种不同检查
同Ⅳ级
限制运动
注：MDCT:多排螺旋CT；MRCA:磁共振冠状动脉造影
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