学术荟萃丨曾定尹冠状动脉微血管功能障碍新

　　心外膜冠状动脉阻塞性疾病被公认为心绞痛的病因已有两个多世纪，急性血栓形成引起心外膜冠状动脉闭塞确认为急性心肌梗死的主要原因也有一百多年。因此，长期以来多集中于对心外膜冠状动脉的诊断和防治的研究。年Sones首次开展冠状动脉造影术，这为心外膜冠状动脉树的直视提供了可能。紧接着在年FavaoloroandEffler开展了第一台冠状动脉搭桥术，年Gruntzig完成首例经皮冠状动脉球囊成形术。这三项技术已经逐步完善，目前已取得举世瞩目的成就。世界著名心脏病学家EugeneBraunwald指出冠状动脉微循环一直未受到足够的重视，晚近该领域已经受到国内外学者广泛的　　随着介入心脏病学的迅速发展，40多年前在医学文献上出现了冠状动脉微血管疾病（coronarymicrovasculardisease,CMVD）的报道。年Likoff等首次报告冠脉造影未发现冠脉狭窄但仍有典型心绞痛这一临床现象；年Kemp将之命名心脏X综合征；年Cannon等提出了微血管性心绞痛（microvascularangina,MVA）的概念，认为是由于冠状动脉微循环对收缩刺激高度敏感，导致微血管扩张能力受限，肌壁间冠状动脉微血管功能障碍可能是该综合征的发病原因。20年来的大量的侵入性和非侵入性冠脉生理评估使我们更好的了解到冠状动脉微血管功能障碍（coronarymicrovasculardysfunction,CMD）与心肌缺血密切相关。年ESC稳定性心绞痛诊断与治疗指南将“心脏X综合征”列入指南。ESC稳定性心绞痛诊断与治疗指南重新定义了稳定性冠状动脉疾病（stablecoronaryarterydisease，SCAD），并认为心外膜冠状动脉阻塞性狭窄、冠状动脉微血管功能障碍及心外膜冠脉痉挛等多种机制导致了心肌缺血，并且以上机制可相互重叠，导致的由运动或应激引起的胸痛症状。年《自然综述－心脏病学》连续发表两篇综述性文献，阐述冠状动脉微血管功能障碍机制、功能评价、诊断与治疗，强调了对CAD心肌缺血机制的新认识和未来探讨方向。目前国际上多部指南（ACC/AHANSTE－ACS患者管理指南、CCS稳定性缺血性心脏病的诊断和管理指南、JCS血管痉挛性心绞痛诊断和治疗指南等）指出CMD在心肌缺血发生发展中的重要作用，备受国内外学者的　　冠状动脉微血管功能障碍临床分型与意义：1型又称为原发性CMD，原发性心CMD又可分为稳定型与不稳定型。原发性稳定型CMD是指临床表现为劳力相关的稳定型心绞痛，但应排除心外膜下阻塞性冠状动脉疾病或其他心血管疾病，并具有CMD的证据。原发性不稳定型CMD是指临床表现为不稳定性心绞痛或NST－ACS的症状，ECG有ST－T缺血性改变或心肌损伤标记物(cTnI)升高，应排除心外膜下阻塞性病变、心外膜冠状动脉痉挛、一过性冠状动脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病，并具有CMD的证据。微血管性“变异型”心绞痛和Takotsubo综合征是急性CMD的特殊临床表现。2－4型为继发性CMD，包括合并心肌病的CMD、合并阻塞性CAD的CMD以及医源性CMD。临床上CMD与阻塞性冠状动脉疾病共同存在比例很高，心肌梗死后CMD广泛存在，合并CMD患者PCI术后预后不佳，CMD显著增加患者心血管病事件和死亡率。

表1.冠状动脉微血管功能障碍的分型

三、冠状动脉微血管功能障碍病因复杂，涉及人群广泛

　　临床上最易被忽略却广泛存在的现象：冠状动脉大动脉狭窄解除后，心绞痛症状仍然存在，提示了冠心病大血管病变往往可能合并有其他微血管病变存在。

??心脏X综合征：年Kemp提出了心脏X综合征的概念，10~30％的心绞痛症状病人接受CAG检查提示冠脉正常，但是运动负荷试验阳性。

??冠状动脉慢血流现象（Coronaryslowflowphenomenon,CSFP）,CSFP由Tambe等于年首次提出，它是指冠状动脉造影显示无明显狭窄，但存在末端血流灌注延迟的现象，并且除外冠状动脉狭窄、冠脉溶栓后、冠脉成形术后、冠脉扩张、瓣膜病、心肌病等因素。近年来随着冠状动脉造影的普及，冠状动脉慢血流检出率明显升高，目前CSFP公认的诊断标准为至少一支冠状动脉TIMI帧数27帧。CSFP不仅仅是个造影发现，有报道CSFP可导致急性心肌梗死、室性心动过速、室颤甚至心源性猝死。但其病理机制尚不明确。

??糖代谢异常：我国住院CAD患者半数合并糖尿病，其中糖尿病患病率为52.9％，糖调节受损患病率为24.0％，糖代谢异常总患病率为76.9％。糖尿病与冠脉微循环障碍关系密切，不论是冠脉造影正常或有明确冠脉狭窄者，合并糖尿病均伴随明显微血管灌注异常，并且这种微血管的灌注异常往往出现在糖尿病诊断之前。UKPDS研究显示，糖尿病患者发生微血管病变的风险随血糖水平的升高而增加。在合并蛋白尿的病人中，冠脉血流储备下降更加明显。糖尿病性心肌病被认为是一种特异的与心外膜下大的冠状动脉（冠脉）无关的病变，可能与微血管病，糖尿病性神经病或心肌能量代谢异常等有关。

??高血压：高血压患者即使无冠脉狭窄，其冠状动脉血流储备（CFR）也减少30％~50％，且下降程度与高血压左室肥厚（LVH）程度不一致。研究显示，35％的高血压患者存在冠脉微血管病变。高血压、左室肥厚、心电图提示ST－T改变的“心肌劳损”，很有可能是冠脉微血管病变，需要尽早干预。高血压患者CFR降低的原因主要是冠状动脉阻力上升、阻力小动脉血管外压力上升。

??女性冠状动脉疾病：女性CAD以非阻塞性CAD为主，且患病率被远远低估，患者病变更为弥散，尤其是微血管，发病多在绝经后，发病率随年龄增加而增加。。研究指出，女性冠脉病变无论在大血管和微血管的结构上还是功能上都与男性有差异，比男性更弥散。在结构上，女性动脉较细、僵硬度增加、病变更弥散；在功能上，女性有内皮功能障碍、平滑肌功能障碍、炎症反应。

??急性心肌梗死：FlippoCrea教授提出，急性心肌梗死本身可造成CMD，研究证实完善的急诊PCI术后仅有35％的患者心肌得到最佳灌注，心梗后冠脉微血管阻塞的总体发生率为53％。STEMI患者冠脉微血管阻塞发生率是NSTEMI患者的两倍。梗死面积与透壁程度是冠脉微血管阻塞的独立预测因子。心梗后CMD的形成原因：血栓碎屑可以堵塞远端微血管；心机水肿挤压微血管床；心肌缺血后引起微血管痉挛；心肌炎症反应。PCI术后无复流/或慢血流是急性CMD的一种临床表现。一方面是因为PCI手术相关的动脉粥样硬化斑块碎片、微栓子和中性粒细胞－血小板聚集物可导致冠脉微循环栓塞；另一方面是因为球囊扩张诱发的缺血及动脉机械牵张引起交感－α肾上腺素能系统活性增强，使冠脉微血管强烈收缩，导致无复流/慢血流。

四、冠状动脉微血管功能障碍研究最新进展

　　年冠状动脉血管舒缩障碍国际研究学组在InternationalJournalofCardiology杂志发文，明确提出微血管心绞痛诊断国际标准：1）心肌缺血症状：a.运动和/或休息心绞痛，b.心绞痛等位征（呼吸困难等）；2）无阻塞性冠状动脉疾病（coronaryarterydisease,CAD）（狭窄＜50％或FFR＞0.80）：a.冠状动脉CTA，b.侵入性冠状动脉造影术；3)心肌缺血的客观证据：a.胸痛发作时缺血性心电图学改变，b.运动诱发的胸痛和/或缺血性心电图改变的存在或短暂或可逆的异常心肌灌注和/或室壁运动异常；4）冠状动脉微血管功能受损的证据：a.冠状动脉血流储备受损，b.冠状动脉微血管痉挛，定义为症状反复发作，存在心电图缺血性改变，但乙酰胆碱试验无心外膜痉挛，c.冠状动脉微血管阻力指数异常（如IMR＞25），d.冠状动脉慢血流现象，定义为TIMI帧数＞25。该学组专家认为制定该标准有以下优点：（1）通过制定标准化的诊断方法为研究发病机制进而探讨可能的治疗提供统一的入选标准；（2）在此基础上可以探讨诊断标准，包括非侵入性和侵入性方法，以及可行性、安全性、准确性和成本效益；（3）探讨影响预后的因素，使用统一的入选标准可以使得不同的注册试验具有可比性；（4）基于此设计临床试验研究，积累该类病人的循证医学证据，进而制定相应的指南。年该学组在Heart杂志上发文提出了“稳定性冠脉综合征”（stablecoronarysyndromes，SCS）这一术语，以反映稳定性心绞痛患者心外膜、微血管和内皮异常的病理生理学的异质性。SCS分为无阻塞性冠状动脉疾病的缺血（INOCA）和阻塞性冠状动脉疾病（CAD）。其中INOCA很大部分患者存在CMD，因此对于此类患者有针对性的评价冠状动脉微血管功能是非常有必要的，并且针对可能的发病机制采取特定的治疗可能临床获益更大。ESCST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者管理指南将非阻塞型冠状动脉疾病（MINOCA）作为独立章节单独列出，体现了对CMD的重视。SCS目前因缺乏特异性的治疗，该学组根据CMD的发病机制的不同（微血管收缩异常或舒张异常、继发于异常疼痛引起的MVA及微血管痉挛），提出不同的治疗药物的选择。

五、冠状动脉微血管功能障碍研究瓶颈与未来研究方向

　　尽管目前无创和有创评估冠状动脉微血管功能的方法很多，但是目前没有任何方法可以在人体内直接观察冠状动脉微循环，但临床上存在许多具体问题与局限性，导致临床上未能广泛应用。因为CMD只能通过血管活性药物负荷后测定冠状动脉血流（coronarybloodflow,CBF）、冠状动脉血流速度或者冠状动脉阻力进行间接评估，当CMD病变范围小的时候可能未引起上述指标的变化，所以难以检测。其次CMD病因复杂多样，不同的病因在同一患者身上可相互重叠，临床上很难区分其具体的发病机制，临床上CMD可与心外膜大血管病变重叠，由于目前医生过度重视大血管病变而忽略CMD。冠状动脉微循环功能受多种因素的影响，如心率、血压、心肌收缩状态、心肌质量等，这在临床上很难全面进行判断。冠状动脉微血管功能障碍病因复杂，涉及人群广泛，严重影响患者预后，目前，CMD尚缺乏系统化、规范化和标准化的检测方法，给冠心病的系统防治与综合管理带来极大困难，因此加强CMD检测方法的研究具有非常重要的理论与实践意义。年冠状动脉血管舒缩障碍国际研究学组在Heart杂志上发文指出：药物临床试验、发病机制的深入探讨，特别是内皮功能障碍和影像学在诊断中的应用，特别是定量灌注磁共振、分子病理和血管病理生理学、成本效益评价等是未来的研究方向。

作者：曾定尹　王永

专家简介

　　国家二级教授主任医师博士生导师，享受国务院特殊津贴。

　　中国医科大学心脏血管疾病研究所名誉所长、国家心血管病中心专家委员会委员、世界高血压联盟理事、中华医学会心血管病分会专家会员，冠状动脉粥样硬化与冠心病专业组副组长、中国医师协会内科心血管病分会资深专家、中国老年学会心脑血管病分会资深专家、国家科委重点基础“”计划项目和中国非传染性慢性疾病防控研究项目评审专家、中华心血管病杂志编委、“疑难病杂志”副总编辑等。

　　从事医教研工作五十多年，创建辽宁省第一个心血管病专业博士点，是辽宁省第一个心血管病学博士生导师，培养博士生38名。承担国家攻关及省部级课题7项，获国家科技进步二等奖及省部级一等奖共5项，专著9部。编写指导我国冠心病临床实践的诊断与治疗指南共8部。

　　他是我国最早对严重影响冠心病预后的冠状动脉微循环功能障碍及冠状动脉痉挛的研究的专家。他编写了我国第一部《冠状动脉痉挛综合症的诊断与治疗中国专家共识》及主译了国际上第一部《冠状动脉微循环功能障碍》专著，对我国该领域的研究发挥了积极的推动作用。

　　年获“中国介入性心脏病学”突出贡献奖。年获“中国胆固醇教育计划”杰出贡献奖。年获中华医学会心血管病分会杰出贡献奖。

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