当前位置： 冠状动脉疾病 > 冠状动脉疾病发作 > 医点罗建方谈药物支架植入术后DAP
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年10月于美国旧金山举行的美国经导管心血管治疗（TCT）25届年会上，公布了目前第一个比较第三代药物洗脱支架ZES及EES安全性及有效性的随机大规模临床研究“DUTCHPEERS”，结果提示：两大行业领先的第三代药物洗脱支架（DES）：PROMUSElementTM（BostonScientific公司研制）及ResoluteIntegrity（Medtronic公司研制）的安全性和有效性均令人满意，两者在12个月时的靶血管失败率无显著差异，明确的支架内血栓发生率分别是0.7％及0.3％（P＝0.34），其全文发表在年2月Lancet杂志上。来自底特律医学中心的CindyGrines博士评价称新一代支架“灵活性好，易被送达病变部位”，相关研究已证实PROMUSElementTM支架与ResoluteIntegrity支架“在安全性和有效性方面均领先于其他同类产品”。
冠脉支架使用是近20年来心血管领域的一项主要进展。然而，作为异物的支架可触发血栓形成和其他不良事件。指南均建议冠脉支架植入后必须进行双联抗血小板治疗（DualAntipalteletTherapy，DAPT），其中稳定性冠心病患者裸金属支架（BMS）术后DAPT1个月，DES术后DAPT6～12个月，特殊情况下更长时间的DAPT可能有益。长时间DAPT的要求却为患者带来另一种风险，为医师带来另一种压力，主要是由于出血风险增加。首先，支架术后DAPT相关出血并发症并不罕见，少数严重的出血，如大量出血、颅内出血，可以引起致命的后果。其次，即使出血本身被控制，因为出血相关的输血、停止抗血小板治疗等继发的事件增加死亡率。第三，尽管PCI术前可评价患者风险，完全预测术后6～12个月是否发生重大外伤、是否需要有创手术等临床情况是不可能的。术后DAPT期间，面临这类计划外的情况时，临床决策是一种两难的选择，患者置于高风险的处境。第四，BMS要求的DAPT时间较短，但是基于已有的比较DES与BMS证据，大部分使用DES情况用BMS代替是不合适的。随着新型的药物洗脱支架的发展，其临床有效性与安全性成绩喜人，有资料显示其DAPT时程要求有降低趋势，无疑会令患者获益，现就相关临床证据作回顾。
Dr.PalmeriniT在去年5月召开的PCR会议首日公布，XIENCEPRIME及XIENCEV支架的3个月DAPT适应证获得CE认证，即冠心病患者植入该支架后最短使用3个月双联抗血小板治疗是安全的。这是药物洗脱支架（DES）获认证的最短DAPT时间。美国心脏病学院院士、美国心血管造影和介入学会资深会员、雅培学院仪器部医疗事务及首席医疗官CharlesA.Simonton博士说，“这一适应证的认证意味着，如果植入的支架是XIENCEPRIME或XIENCEV，患者情况需要中止DAPT的话，欧洲医生们有信心在3个月后安全地停止DAPT。来自10,多名患者的临床数据显示，使用XIENCE的患者在术后3个月中断DAPT与从未中断药物的患者安全性相似。缩短DAPT的必须时间对患者的健康有很大的影响，同时也可能降低医疗成本。我们非常自豪XIENCE是首个CE认证3个月DAPT的DES，这是对XIENCE的众多安全性证据的认可。”
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真实世界：使用XIENCE患者3个月后中断DAPT未见支架血栓
在年PCR会议上公布的数据显示，超过10,名使用XIENCEPRIME及XIENCEV的真实世界患者中，手术3个月后中断DAPT的患者没有支架血栓事件发生。该数据荟萃了来自四个真实世界的研究（XIENCEVUSA，XIENCEVINDIA，SPIRITV，SPIRITWOMEN）,共计10,位患者。患者包括有AMI、ACS、肾功能不全、EF＜30％、糖尿病、多支病变、CTO、桥血管病变、直接支架术、左主干、再狭窄、分叉病变、开口病变等复杂病变，全部植入XIENCE支架。数据显示，术后1年，来自真实世界的患者支架血栓发生率仅为0.68％。术后3～12个月中断DAPT，患者随之发生的支架血栓为0％（图1）。年TCT会议中，来自美国哥伦比亚大学的PhilippeGénéreux教授公布了XIENCE在一个月时中断DAPT的血栓发生情况。在10,位真实世界患者中，术后一个月中断DAPT，1年支架血栓发生率极低，数值上甚至低于正常服用药物的患者组。
这一结果与此前一系列研究中XIENCE均表现出的低支架血栓发生率一致，其他研究也支持其缩短DAPT时间的安全性。
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临床研究：使用XIENCE患者中断DAPT极少出现支架血栓
年TCT大会中，GreggStone医师在DAPT大规模荟萃分析中评估了超过11,例使用XIENCE的患者中断DAPT与支架血栓的关系。该研究分析了SPIRITⅡ、SPIRITⅢ、SPIRITⅣ、SPIRITⅤ、SPIRITWOMEN、XIENCEVUSA和XIENCEVIndia等7个研究共11,例植入XIENCE的患者均有完整的DAPT使用记录。
结果显示，无论是否中断DAPT，XIENCE都具有一致的低支架血栓发生率：术后两年ARC定义确定或很可能的支架血栓发生率为0.75％［95％CI：0.61％～0.93％］，其中，早期、晚期及迟发晚期支架血栓发生率分别为0.36％、0.29％及0.11％。术后两年内曾中断DAPT的患者2年支架血栓发生率为0.63％，未中断DAPT患者的2年支架血栓发生率为0.83％。
Stone医生最后总结道，使用XIENCEV支架后，“若中断DAPT，在超过99.4％的患者中不会导致支架血栓。”这一结论为临床医生的选择提供了有益的参考。
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永久停止DAPT：不同DES支架血栓的比较
继GreggStone医生之后，年ACC会议上ElvinKedhi医师公布了对第二代DES依维莫斯释放支架（EES）XIENCEV和第一代DES紫杉醇释放支架（PES）Taxus的支架血栓风险研究结果。Kedhi和同事汇总了SPIRITⅡ，SPIRITⅢ，SPIRITⅣ及COMPARE研究，在患者水平研究了使用XIENCEV或Taxus后，2年支架血栓发生率与永久停止DAPT之间的关系。
术后2年，不论未校准的还是经倾向性评分校准的，支架血栓（ARC定义确定或很可能的）发生率XIENCEV组均显著低于Taxus组。值得注意的是，KM曲线在30天内早期分离。未校准风险比为0.21，［95％CI:0.10,0.46］,P＜0.1。在6个月以上的地标分析中，如图3所示，XIENCEV组不论是否停止、何时停止DAPT支架血栓发生率均低于0.5％；Taxus组支架血栓发生率依停止DAPT时间不同（6～12个月和12～24个月），分别为1.2％和1.7％，未停止亚组的支架血栓发生率为0.5％。
Kedhi医师总结，与第一代DES（PES，Taxus）相比，第二代DES（EES，XienceV）术后2年确定的及确定或很可能的支架血栓显著较低。地标分析显示，术后6个月后永久性停止DAPT不会对术后2年的支架血栓发生率造成影响。
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PROMUSElementTM冠脉支架系统
同样获得CE认证3个月DAPT适应证的支架还有PROMUSElementTM以及PROMUSElementTMPlus，其使用铂铬合金材料，在药物和载体膜方面与XIENCEV相同，搭载的药物是Everolimus，采用了PBMA＆PVDF-HFP的药物载体膜。膜厚度为7μm，支架梁厚度为81μm。在经选择的且植入PROMUSElementTM支架患者中，3月后中断或停用P2Y12拮抗剂可能是合理的，该数据荟萃了来自PLATINUMWH，XIENCEVUSA，XIENCEVINDIA，SPIRITV，SPIRITWOMEN研究。数据显示，无论何时停用DAPT，患者支架内血栓发生率均较低，而其中术后3～12个月中断DAPT者，患者1年内支架血栓发生率为0.8％。
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Resolute1月后中断DAPT
AjayJ.Kirtane等进行的PooledRESOLUTEClinicalProgram对名植入ResoluteZotarolimus-elutingstent（R-ZES）支架的患者根据其DAPT情况进行PCI术后1年事后分析，评估早期中断或停用DAPT是否增加ST的发生率，特别是针对新一代的DES。结果显示，在所有的DAPT中断时间类型中（永久停止、停用＞1天或停用＞14天），术后0～3月内ST发生率较高（2.71％），未中断者术后1年ARC定义确定或很可能的支架血栓发生率为0.84％［95％CI：0.57％～1.18％］，3月后再中断DAPT者未发现ST；而术后0～1月内所有中断类型患者中，ST发生率为3.61％，1月后中断者ST发生率有所升高为0.11％。
有趣的是，研究者继续对首次中断即为永久停用DAPT者进行亚组分析，发现1月内由于各种原因而永久停用DAPT者STEMI发生率高达5.8％［95％CI：1.6％～14.18％］，而坚持至1月后再永久停用者共人，1年内STEMI发生率为0.00％，中位停用天数为天。因此研究者总结道，RESOLUTEClinicalProgram结果提示植入R-ZES者1月后再中断或停用DAPT的1年支架内血栓发生率较低；临床医生依然要谨遵ESC或ACC/AHA/SCAI的PCI指南去处方的同时，若植入R-ZES患者1月后中断或停用了DAPT，其ST风险增加似乎较低。来自巴西DantePazzanese心脏中心的FaustoFeres博士等人进行了一项称为OPTIMIZE研究，结果在线发表于年10月31日的JAMA杂志上，该研究共纳入名患者，这些患者来自于年4月至年3月间巴西的33个研究点。临床随访分别在第1、3、6及12个月进行。所有患者均患稳定型冠状动脉疾病的或有低危的急性冠脉综合征（ACS）病史，同时接受了佐他莫司洗脱支架植入。这些患者被给予阿司匹林（～mg/d）和氯吡格雷（75mg/d）治疗，分别治疗3个月（n＝）或12个月（n＝）。研究结果表明，临床的和净不良事件（NACCE：包括全因死亡、心肌梗死、中风或大出血在内的一系列事件）分别出现在6.0％接受短程治疗的患者及5.8％位接受长程治疗的患者中。Kaplan-Meier估计证明1年的MACE发生率在短程组和长程组分别为8.3％（n＝）与7.4％（n＝）。在91至天之间，没有观察到统计学显著关联。（在短程组和长程组中，NACCE出现率分别为2.6％与2.6％；MACE出现率分别为5.3％与4.3％；支架内血栓形成出现率分别为0.3％与0.1％）该研究发现，稳定型冠状动脉疾病或接受佐他莫司洗脱支架治疗的低危ACS患者，3个月与12个月的双联抗血小板治疗没有显著增加支架内血栓形成的危险，对NACCE来说是等效的。
年TCT大会上公布了RESOLUTE最新DAPT荟萃分析的研究结果：入组患者进一步增多，随访时间达到3年。RESOLUTEDAPT中断荟萃分析在新加入ChinaRegistry临床研究的患者后，入组临床达到9个，入组患者数也进一步达到名。RESOLUTEDAPT中断荟萃分析显示“RESOLUTE术后1个月中断DAPT治疗，血栓的发生率很低，且未增加血栓风险”（图5）。RESOLUTEDAPT3年随访结果是目前DAPT随访时间最长的研究。超过5名患者随访3年1.1％的晚期血栓发生率也再次证明了RESOLUT的长期安全性。
对于上述支架出色的安全性表现，众多的讨论将其归因于支架成分、支架主体设计、搭载药物、生物相容性出色的含氟共聚物。XIENCE、PROMUSElementTM支架在众多的研究中均表现出出色的安全性表现，并获得CE批准，最少使用3个月DAPT。而Resolute（R-ZES）更对DAPT中断持续时间进行亚组分层分析，以及1月后停药的分析显示出良好的安全性。来自新西兰的JohnOrmiston医生指出：“有些人认为类似于裸支架的产品应该具有更低的支架血栓发生率，并基于此假设致力于可吸收涂层支架的研发。这个研究带来的发现可能会让这些人停下来。”这也从临床的角度证实，生物相容性更好的聚合物涂层会比裸支架更加安全。同时，美敦力并不会据此结果建议缩短Resolute支架术后DAPT的治疗时间。
总结
综上所述，DES时代，DAPT的使用是影响患者预后重要的因素之一。对于临床工作而言，如果常规选择具有较好安全性的DES将为患者带来更好的治疗；对于一些具有潜在DAPT停用风险的患者，如决定选用DES应优先考虑具有短DAPT适应证的药物洗脱支架。但是，研究中“中断”DAPT与“永久停止”DAPT是不同的概念。中断指任何间期的停用，包括仅1次漏服；永久停止指停用后不再恢复使用。我们知道接受DAPT不可逆地抑制血小板功能被，患者重获血小板功能依赖一定量有功能的新的血小板的生成。以外科手术要求为例，DAPT患者如需外科手术，一般术前需停DAPT约1周。可以预期，DAPT患者偶尔1次的漏服不致于明显增加血栓风险。故一方面，上述支架术后3个月，如果需要中断（临时或永久）DAPT可能是安全的，可以考虑的，这一点较其他支架有更多证据；但另一方面，术后短时间（如3个月）主动地永久停止DAPT需要严格设计的研究，目前证据还不足以支持它作为常规实践或成为指南推荐。
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