摘要：目的探讨冠心病患者行经皮冠状动脉介入术（ＰＣＩ）后服用复方丹参滴丸在改善阿司匹林和／或氯吡格雷低反应性中的作用。方法冠心病患者４０９例，ＰＣＩ术后规律服用阿司匹林、氯吡格雷，并给予复方丹参滴丸２７０ｍｇ／次，３次／ｄ，口服，连续２个月。分别于治疗２ｄ及２个月行血栓弹力图检查（ＴＥＧ），测量花生四烯酸（ＡＡ）诱导的血小板抑制率（ＡＡ％）、二磷酸腺苷（ＡＤＰ）诱导的血小板抑制率（ＡＤＰ％），观察不良反应发生情况。结果治疗２个月ＡＡ％［（８４．７７±５．６９）％］、ＡＤＰ％［（７６．６７±６．８７）％］水平高于治疗２ｄ［（７７．３４±５．４１）％、（６４．８１±６．２０）％］（Ｐ＜０．０５）；治疗２ｄ筛查出ＡＡ％＜５０％者５９例，ＡＤＰ％＜５０％者１３３例；ＡＡ％＜５０％者治疗２个月ＡＡ％［（８１．２５±４．９６）％］较治疗２ｄ［（２１．４０±５．２３）％］增高（Ｐ＜０．０５），５２例ＡＡ％＞５０％；ＡＤＰ％＜５０％者治疗２个月ＡＤＰ％［（７５．６６±６．０８）％］较治疗２ｄ［（３２．１９±４．５６）％］增高（（Ｐ＜０．０５），１０９例ＡＤＰ％＞５０％；治疗过程中均未发生脑出血、消化道出血。结论复方丹参滴丸可改善冠心病患者ＰＣＩ术后血小板对阿司匹林／或氯吡格雷的低反应性。
关键词：冠心病；经皮冠状动脉介入术；复方丹参滴丸；血小板低反应性；血小板抑制率
冠心病患者行经皮冠状动脉介入术（ＰＣＩ）后服用常规剂量阿司匹林（负荷量mg/d，维持量mg/d）、氯吡格雷（负荷量mg/d，维持量75mg/d）可降低支架内血栓发生风险，但部分患者可出现阿司匹林和／或氯吡格雷低反应性甚至是抵抗现象，使术后主要心血管不良事件发生率增加[1]。研究结果[2]表明，复方丹参滴丸对血小板活化有抑制作用。血栓弹力图（ＴＥＧ）可检测抗血小板药物对血小板的抑制作用［３］。本研究探讨冠心病患者行ＰＣＩ术后服用复方丹参滴丸在改善阿司匹林和／或氯吡格雷低反应性中的作用,报道如下。
１资料与方法
１．１一般资料
２０１４年７月—２０１４年１０月上海交通大医院行ＰＣＩ术冠心病患者４０９例，男３３７例，女７２例；年龄５５～７６（６７．１２±６．７２）岁；合并高血压病２６３例，糖尿病１１５例；行急诊手术６４例，择期手术３４５例。４０９例经冠状动脉造影证实１支以上冠状动脉狭窄≥７５％；依据美国心脏病学会基金会（ＡＣＣＦ）／美国心脏协会（ＡＨＡ）制定的标准［４］，急性ＳＴ段抬高型心肌梗死（ＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＳＴＥＭＩ）８４例，急性非ＳＴ段抬高型心肌梗死（ｎｏｎ－ＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＮＳＴＥＭＩ）１００例，不稳定型心绞痛（ｕｎｓｔａｂｌｅａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓ，ＵＡＰ）２２５例。排除标准：（１）年龄＜１８岁或＞９０岁者；（２）凝血酶原时间＞正常值１．５倍者；（３）血红蛋白＜９０ｇ／Ｌ者；（４）临床重要实验室指标异常者，如肝脏转氨酶超过正常２倍以上、血肌酐＞１３３μｍｏｌ／Ｌ；（５）合并恶性肿瘤、活动性出血、消化性溃疡、心功能ＮＹＨＡ分级Ⅳ级者；
（６）对阿司匹林、氯吡格雷、复方丹参滴丸过敏者。
１．２方法
１．２．１冠状动脉造影及ＰＣＩ术
择期行ＰＣＩ术者，术前服用阿司匹林１００ｍｇ／次，１次／ｄ，至少连续５ｄ；波立维３００ｍｇ顿服后７５ｍｇ／次，１次／ｄ，至少连续５ｄ。急诊行ＰＣＩ术者至少术前６ｈ口服阿司匹林３００ｍｇ、波立维３００ｍｇ。冠状动脉造影及ＰＣＩ术采用Ｊｕｄｋｉｎｓ法，经桡动脉或股动脉穿刺，多体位造影。鞘内常规给予硝酸甘油２００μｇ和肝素盐水，行ＰＣＩ者追加肝素１００μｇ／ｋｇ。对狭窄≥７５％的大血管（血管直径≥２ｃｍ）尽可能进行血运重建，对多支病变者一般仅处理大血管病变和／或犯罪血管。靶病变处在球囊预扩张后植入支架（乐普球囊支架或Ｅｘｃｅｌ支架）。ＰＣＩ术后靶病变血管恢复正常血流标准：冠状动脉造影示前向血流ＴＩＭＩ分级≥３级且无心包填塞、死亡等严重并发症。
1.２.２术后用药
术后常规给予降压、降脂、降血糖等治疗，规范应用拜阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板，并口服复方丹参滴丸。氯吡格雷（杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司，进口药品注册证号Ｊ２０１３００８３，７５ｍｇ／片）３００ｍｇ顿服后，７５ｍｇ／次，１次／ｄ，口服至ＰＣＩ术后至少１ａ；阿司匹林肠溶片（德国拜耳制药，进口药品注册证号Ｊ２００８００７８，１００ｍｇ／片）３００ｍｇ顿服后，１００ｍｇ／次，１次／ｄ，长期口服；复方丹参滴丸（天津天士力制药集团有限公司，国药准字Ｚ１０９５０１１１，２７ｍｇ／粒）１０粒／次，３次／ｄ，连续服用２个月。１．３ＴＥＧ检查分别于治疗２ｄ及２个月，应用美国ＨａｅｍｏｓｃｏｐｅＣｏｒｐｏｒｔｉｏｎ公司５０００型血栓弹力图分析仪及配套试剂检测血小板功能，２ｈ完成检测。按操作规范上机检测，根据检测结果，ＴＥＧ软件自动计算出花生四烯酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃａｃｉｄ，ＡＡ）诱导的血小板抑制率（ＡＡ％）、二磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＤＰ）诱导的血小板抑制率（ＡＤＰ％）。ＡＡ％＜５０％为阿司匹林低反应性，ＡＤＰ％＜５０％为氯吡格雷低反应性［５］。
１．４统计学处理
应用ＳＰＳＳ１９．０软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（ｘ珚±ｓ）表示，比较采用配对ｔ检验，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
２结果２．１治疗２ｄ及２个月ＡＡ％、ＡＤＰ％比较治疗２个月ＡＡ％、ＡＤＰ％水平高于治疗２ｄ，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。见表１。
２ＡＡ％＜５０％及ＡＤＰ％＜５０％者治疗２ｄ及２个月ＡＡ％、ＡＤＰ％比较治疗２ｄ，ＴＥＧ筛查出ＡＡ％＜５０％者５９例，ＡＤＰ％＜５０％者１３３例；ＡＡ％＜５０％者治疗２个月ＡＡ％较治疗２ｄ增高（（Ｐ＜０．０５），５２例（８８．１３％）ＡＡ％＞５０％；ＡＤＰ％＜５０％者治疗２个月后ＡＤＰ％较治疗２ｄ增高（Ｐ＜０．０５），１０９例（８１．９５％）ＡＤＰ％＞５０％。见表２
３不良反应治疗过程中患者均未发生脑出血、消化道出血等并发症。
３讨论
冠心病发病的主要机制为动脉粥样硬化斑块破裂致血小板激活，血栓形成，斑块内炎症反应是斑块不稳定的危险因素。氯吡格雷联合阿司匹林双重抗血小板是ＰＣＩ术后常规治疗方案，可明显降低患者病死率，以及再发心肌梗死、支架内血栓等终点事件发生率。但部分患者即使接受标准阿司匹林、氯吡格雷双重抗血小板治疗仍有支架内血栓形成，表现为血小板低反应性。
阿司匹林主要通过不可逆的乙酰化抑制血小板环加氧酶－１阻断血小板将ＡＡ转化为血栓烷素Ａ２，从而抑制血小板活化、聚集。阿司匹林低反应性可能机制为血小板被其他途径激活，不能被阿司匹林阻断［３］；感染、炎症等状态下血小板代谢加快，导致在服药期间未被乙酰化而失活的血小板比例增加，阿司匹林治疗无效。
氯吡格雷经过肝细胞色素Ｐ４５０３Ａ４和２Ｃ１９（ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰ２Ｃ１９）代谢，１５％的活性产物可选择性、不可逆地与血小板ＡＤＰ受体Ｐ２Ｙ１２结合，抑制ＡＤＰ、胶原、凝血酶参与血小板聚集。氯吡格雷低反应性的发生机制可分为外部和内部机制，外部机制主要反映氯吡格雷生物利用度的降低，包括患者顺从性差、用药量不足或给药方法错误、胃肠道吸收障碍及经ＣＹＰ３Ａ４酶代谢的药物之间存在相互作用；内部机制包括Ｐ２Ｙ１２受体及ＣＹＰ３Ａ４受体基因多态性、细胞内信号传导通路差异，患者所处疾病状态（心绞痛分级）、血小板活动度基线值、胰岛素抵抗及其他血小板激活途径的功能上调等[6]。
对发生阿司匹林或氯吡格雷低反应性者，临床主要采取增加阿司匹林、氯吡格雷剂量，或使用同机制药物替代（如替格瑞洛），或联合应用替罗非班、西洛他唑等方法，但存在出血风险大、费用高等问题。因此，临床急需寻找改善血小板低反应性的有效措施。
复方丹参滴丸是由中药丹参、三七、冰片经特殊工艺制成的中药制剂，具有抗血小板黏附和聚集、改善流变学状态、扩张血管、调节血脂、抗氧化、清除自由基、改善血管内皮功能等作用［２］。丹参的脂溶性成分丹参酮，水溶性成分丹参素、丹酚酸等通过抑制低密度脂蛋白胆固醇氧化、单核细胞黏附、平滑肌细胞迁移和增殖、泡沫细胞堆积、免疫炎性细胞因子表达、血小板聚集等稳定动脉粥样硬化斑块［２］。三七的主要成分三七总皂苷可抑制组织缺血再灌注损伤引起的肥大细胞脱颗粒，减少组织胺、５－羟色胺、肿瘤坏死因子－α等血管活性物质释放，阻止血管攻击因子对血管损伤，从而保护血管内皮完整性，预防血栓形成［７］。颗粒膜蛋白－１４０在血栓形成过程起始动作用，使血小板与中性粒细胞黏附、聚集，形成血栓。研究结果［８］显示，不稳定型心绞痛患者应用复方丹参滴丸后血浆颗粒膜蛋白－１４０水平下降，说明复方丹参滴丸可改善血小板活化功能的异常。
本研究结果显示，４０９例患者治疗２个月ＡＡ％、ＡＤＰ％水平高于治疗２ｄ；阿司匹林低反应性者治疗２个月ＡＡ％较治疗２ｄ增高，５２例ＡＡ％＞５０％；氯吡格雷低反应性者治疗后ＡＤＰ％较治疗２ｄ增高（Ｐ＜０．０５），１０９例ＡＤＰ％＞５０％；表明冠心病患者ＰＣＩ术后规律应用氯吡格雷、阿司匹林双重抗血小板治疗，联合应用复方丹参滴丸可通过调节血脂、抗氧化、抗炎、清除自由基等机制来改善血小板低反应性。但本研究随访时间较短，，联合使用复方丹参滴丸对行ＰＣＩ术冠心病患者的益处应进一步研究证实。
作者：吴红，徐琛华，唐勇，解玉泉，沈成兴，李毅刚，张亚臣
（上海交通大医院心内科，上海２０００９２）
论文引自：中华实用诊断与治疗杂志，２０１７年１月第３１卷第１期（79-80）
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