高炜他汀促进冠状动脉钙化研究所带来的启

　　来自美国克利夫兰医学中心的最新研究显示，他汀治疗在逆转冠状动脉粥样斑块体积的同时也促进冠状动脉钙化（CAC），该研究结果于年3月发表在JACC[1]。该研究对8项采用血管内超声（IVUS）进行的前瞻性随机试验（包括REVERSAL、SATURN、ILLUSTRATE和ASTEROID等）的患者进行事后分析，比较了接受高强度他汀治疗（HIST）、低强度他汀治疗（LIST）和未接受他汀治疗的患者中，冠状动脉粥样斑块的体积和钙化指数（Cal）变化。与基线相比，HIST组（如阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg）患者动脉粥样硬化斑块体积百分比下降0.6％，而LIST组与未接受他汀治疗组的患者斑块体积百分比分别增加0.8％与1.0％。三组患者的冠脉钙化（Cal）比基线时均有所加重。校正动脉粥样硬化体积百分比变化的模型显示，LIST组患者的冠脉钙化加重程度大于未接受他汀治疗组患者（P=0.03），HIST组也大于未接受他汀治疗组（P=0.）。虽然HIST组钙化值略高，但HIST组与LIST组患者的冠脉钙化变化无明显差异。研究者未发现Cal变化与LDL-C或C反应蛋白（CRP）水平间存在对应关系。

　　该研究结果一经发表，在心血管学术界立刻引起了广泛而激烈的争议和讨论。主要研究者StevenNissen认为，接受他汀治疗的患者冠状动脉钙化加重可能意味着斑块趋于稳定，具有积极作用，但他汀与冠状动脉钙化的关系我们所知甚少。

　　事实上，动脉粥样硬化钙化本身早已经被人们发现，早在埃及妇女木乃伊的尸体解剖中就记录了这一现象。在19世纪，病理学家最初认识到血管钙化在心血管疾病病理学中的作用，并且认为这是一种被动、退化的现象。但是，近20年来越来越多的研究表明，血管钙化是一个主动、严密调控的过程。最新的一些研究表明，钙化本身可以分为微钙化（microcalcification，直径≥0.5μm，典型的直径＜15μm）和大钙化（macrocalcification，直径＞2mm），二者的发生机制和临床意义明显不同，我们回顾一下近年来冠状动脉钙化领域的相关基础和临床研究进展，这可以帮助我们更好的理解前述研究结果。

　　研究显示，炎症在动脉粥样硬化斑块形成、进展和破裂中起关键作用，其典型特征是斑块脂质核心内出现巨噬细胞。巨噬细胞在尝试从血管内膜下清除脂质的过程中建立起一个炎症循环并最终难以遏制，导致基质进行性降解和斑块去稳定化。事实上，持续的巨噬细胞浸润和细胞坏死以及加速的脂质聚集造成坏死核心扩大进而使炎症更加进展。此外，这些细胞分泌促炎细胞因子，包括白介素-1、单核细胞趋化蛋白-1和肿瘤坏死因子-α，并且还分泌基质金属蛋白酶，它们均积极地削弱了高度血栓原性脂质核心与血管腔之间的唯一屏障——纤维帽。幸运的是，纤维帽已被确认为是机体对于炎症反应的一个自身防御机制，它激发了抵御炎症性坏死环境的钙化愈合反应，从而降低了斑块破裂的风险。

　　钙化在体内广泛出现，且通常作为针对强的坏死性炎症的愈合反应而出现，如肺结核发生时机体试图利用钙化来削弱伴有干酪样肉芽肿的强坏死性炎症。研究显示在冠状动脉粥样硬化的过程中也会出现类似的情况，钙化作为针对坏死性核心内的强烈炎症的愈合反应。有4种互不排斥的机制解释血管壁内钙化的发生，即：1.巨噬细胞和血管平滑肌细胞（VSMC）的死亡导致凋亡小体和坏死物质的释放，有助于损伤部位的磷灰石集结；2.来自于积极骨重建释放的循环复合物或VSMCs和巨噬细胞局部释放的基质小泡；3.循环表达或组织来源的矿化抑制剂减少导致的磷灰石沉积；4.VSMC诱导的成骨转化导致的骨形成[2]。

　　尽管炎症可通过上述机制激发血管钙化，但是在动脉内的钙化反应似乎是双向的，它的每个阶段均与显著不同的斑块特征和临床后果有关。对促炎刺激物的反应从巨噬细胞和VSMCs释放的凋亡小体和基质小泡内的初始钙沉积形成微钙化核心，诱发炎症和触发钙沉积的进一步循环，使破坏传播阻碍组织修复。最终，这个恶性循环有助于因纤维帽进行性变薄和微钙化的不利机械作用所致的斑块破裂。但是，如果适应性反应获胜，出现炎症减弱，VSMCs存活，纤维化增加，动脉粥样硬化病变稳定。此外，如果促成骨条件持续，VSMCs继续转化并获得成熟的成骨细胞样表型。这些细胞能适当调节矿化过程导致形成大钙化，会阻止炎症发展而进一步稳定斑块。用常规X线血管造影和CT可以很容易地检出大钙化。微钙化往往提示斑块的修复过程尚未完结，仍存在一定程度的炎症和坏死，因此与斑块不稳定性和增加的斑块破裂风险有关，但目前还无法用常规的非侵入性成像技术观察到（＜15μm的钙化结节）。因此，我们不仅需要进一步研究调节从“微钙化”到“大钙化”过渡的分子机制，提高对斑块生物学的认识，也需要探寻新技术能直接成像活跃的进展性微钙化，确定高风险性动脉粥样硬化斑块并给予相应的治疗。

　　冠状动脉钙化是冠状动脉粥样硬化病变的钙化现象，是粥样硬化斑块发展到一定程度，钙盐在斑块内沉积形成的，是一个主动的调节过程。虽然冠状动脉钙化在一定程度上有助于稳定斑块，减少心血管事件的发生，但是冠状动脉钙化本身也是动脉粥样硬化病变进展的体现，预示发生心血管事件风险的增加。Agatston于年首次报道了无创CT冠状动脉钙化定量评估积分法，目前该方法已经作为标准评分方法受到影像界的认可，并被广泛地应用于临床对心血管疾病发病风险的评估和预测。Agatston积分是根据CT扫描断层下冠状动脉钙化面积×钙化灶峰值积分得出的结果，积分条件为CT值大于HU和钙化面积＞1mm2。但Agatston积分法具有一定的局限性，它与钙化密度无严格的对应关系，且重复性不高。

　　为明确冠状动脉钙化斑块体积大小、密度大小和心血管事件之间的关系，美国加利福尼亚大学的Michael博士带领研究人员进行了动脉粥样硬化种群研究（MESA）。在年AHA年会上发表的MESA研究结果表明，冠状动脉钙化体积是冠心病和心血管疾病发病风险的独立影响因素，呈正相关。但在相同冠状动脉钙化体积下，冠状动脉钙化密度与冠心病和心血管疾病呈显著负相关。研究建议在冠状动脉钙化评分系统中纳入冠状动脉钙化密度评分，以提高风险预测水平。但受无创成像技术所限，无论怎样改进CT钙化评分系统，仍难以观察到代表斑块不稳定性并增加斑块破裂风险的早期微钙化。

　　组织学研究显示，易损的动脉粥样硬化斑块含有某些组织病理学特征，包括正重塑、微钙化和较大的坏死核心。关于斑块初始和进展期发生的早期微钙化我们知之甚少，部分原因是缺乏一种无创成像定位方式揭示分子钙化。最近，一种分子探针18F氟化钠（18F-NAF）被引入到PET成像，它的目标可定位在动脉粥样硬化钙化活跃斑块。18F-NAFPET/CT成像可以对斑块和斑块钙化之间复杂的相互作用提供新的见解以便于理解其发生机制，有助于进一步阐明炎症、钙化以及发展到斑块破裂和心血管事件的通路。最近，来自英国爱丁堡大学的Dweck和Newby研究团队率先在国际上报道了用18F-氟化钠PET-CT成像通过标记内膜下粥样斑块内的微钙化识别冠脉斑块破裂和高风险的冠状动脉粥样硬化斑块的技术[3]，研究结果确实令人鼓舞。未来有望用PET-CT这一无创诊断技术识别高危冠心病患者，用于指导制定新的治疗策略。

　　腔内影像学技术（IVUS和OCT）的发展使我们有机会更多地在体了解冠状动脉粥样硬化斑块的冠状动脉钙化。IVUS可以观察冠状动脉钙化的弧度、长度，钙化是表浅还是深部的以及动脉粥样硬化斑块的分布情况。但是IVUS只能对钙化分布弧度进行半定量分析，不能测定钙化病变的厚度。IVUS对冠状动脉钙化的评估多用于指导介入治疗技术以及评估术后预后，另外也在研究中用于观察动脉粥样硬化斑块的进展和药物治疗作用的评价。OCT对钙化病变的评估敏感性和特异性都很好，钙化组织的图像边界清晰、分层均质，表现为低信号。IVUS由于分辨率的问题（μm），往往不能看到一些钙化上面的脂质层，但从OCT上却可以看出钙化上有一层信号比较强的薄膜，同时可看出不同的钙化形态融合在一起，有时甚至成片存在。所以OCT对钙化的形态、厚度可以比IVUS显示得更清晰，对于钙化处两者提供的图像之间有非常强的对立性。IVUS和OCT对冠状动脉钙化的评估多用于指导介入治疗技术以及评估术后预后，另外也在研究中用于观察动脉粥样硬化斑块的进展和药物治疗作用的评价。目前IVUS和OCT对于冠状动脉钙化的新研究发现，点状钙化（弧度＜90°、直径＜2mm）是动脉粥样斑块加速的标志物，和动脉粥样硬化斑块及药物治疗有很大关系。

　　他汀类药物是治疗动脉粥样硬化心血管疾病的基石，能消退动脉粥样硬化和降低心血管事件率。最近的美国指南提倡对已知动脉粥样硬化的所有个体，不论基线脂蛋白水平均使用高强度他汀治疗。鉴于既往研究中获得的LDL-C水平、斑块负荷和心血管事件之间的直接关系，推论他汀类药物对斑块及其钙化成分可能作用一致是符合逻辑的。然而，先前连续CT评估的他汀类药物对冠状动脉钙化作用的研究却取得了相互矛盾的结果，这可能与前述的CT评估钙化方法的本身技术限制和评分方法标准不一有关。也许用MESA研究中的钙化密度方法评价比单一钙化评分会更好，但PET-CT成像的初步研究显示出更有希望的未来。

　　本文前述的来自克利夫兰医学中心的研究是第一个同时评价他汀类药物对动脉粥样硬化斑块体积和冠状动脉钙化作用的研究，发现他汀促进斑块钙化的作用与斑块进展或消退无关。伴随长期强化的他汀治疗除了斑块内脂质消退，他汀介导的动脉钙化也可能改善了斑块的稳定性。既往也有研究显示他汀的应用在糖尿病患者中与冠状动脉钙化进展独立相关。同样的研究结果在来自MESA研究的非糖尿病患者接受他汀治疗中也被观察到。他汀的促进冠状动脉钙化的作用还需要更多临床和基础研究证实，他汀促进钙化进而稳定斑块的作用也还需要大量的高质量研究进一步揭示。

　　基于已经获得的形态学和临床数据，我们应该以新的视角重新看待动脉粥样钙化这个问题。冠状动脉钙化是粥样硬化斑块发展到一定程度，钙盐在斑块内沉积形成的，是一个主动的调节过程，虽然过程中有破坏作用，但也可能是机体一种自我保护。他汀治疗具有双重作用，而钙化可能也是一种双刃剑。该研究结果所显示的他汀独立于其逆转冠状动脉粥样硬化作用之外的促进冠状动脉钙化这一事实，必定会促使研究者们更加







































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